B-sekretasehemmere
Som beskrevet ovenfor (se tidligere artikkel) medieres den proteolytiske nedbrytningen av Ap-forløperproteinet (APP) av p-sekretasen involvert i den første passasje av amyloidogenveien (senere så vi y-sekretasene). Derfor representerer β-sekretase også et potensielt terapeutisk mål. For tiden blir to legemidler som brukes til å behandle type 2 diabetes mellitus, roglitazon og pioglitazon, studert for mild til moderat Alzheimers sykdom, selv om kliniske studier ennå ikke har vist gunstige effekter. Spesielt er rosiglitazon, bedre kjent som Avandia ®, et oralt hypoglykemisk middel som stimulerer PPAR-y-reseptoren (peroksisomeproliferertaktivert reseptor-y). I Alzheimers sykdom er Avandia i stand til å fremme en reduksjon i nivåene av Aβ42 (en av fragmentene som dannes ved proteolytisk kutt av APP nevnt i kapittelet om patogenesen av Alzheimers sykdom). I en liten studie av personer med mild Alzheimers sykdom viste pasienter som fikk Avandia høyere nivåer av kognitiv ytelse enn placebogruppen etter 4 til 6 måneders behandling. Det skal bemerkes at type 2 diabetes mellitus, insulinmetabolisme og Alzheimers sykdom er relatert på flere måter. Faktisk har epidemiologiske studier vist at det er en økt risiko for å utvikle Alzheimers sykdom hos personer med diabetes mellitus type 2. Analyser de bivirkninger, viste en klinisk studie utført på personer med Alzheimers sykdom at rosiglitazon tolereres godt, faktisk var frekvensen av bivirkninger i behandlingsgruppene ikke forskjellig fra det som ble observert i placebogruppene. Blant de mest betydelige bivirkningene i forbindelse med bruk av rosiglitazon, har ødem blitt rapportert. Rosiglitazon er imidlertid et stoff som undersøkes for bivirkningene på kardiovaskulærsystemet. Av denne grunn har AIFA (Italian Medicines Agency), etter en gjennomgang av EMA (European Medicines Agency), forbudt salget av alle spesialiteter som inneholder rosiglitazon i Italia. I USA er den imidlertid fortsatt på markedet, men gjenstand for betydelige restriksjoner. En annen agonist av PPAR-y, pioglitazon, bedre kjent for sitt handelsnavn Actos ®, blir testet som et potensielt medikament i Alzheimers sykdom. Sammenlignet med rosiglitazon har pioglitazon færre bivirkninger på kardiovaskulærsystemet. Dette stoffet ser imidlertid ut til å være assosiert med blærekreft, og av denne grunn er det blitt trukket tilbake i noen land, inkludert Frankrike, mens det i andre land er bruk av restriksjoner på resept og bruk.
Alfa-sekretasestimulatorer
Før det beskrives noen legemidler som virker som en stimulator for a-sekretaser, er det verdt å nevne at alfa-sekretase er en del av den alternative metabolismen av APP (Amyloid Precursor Protein), kalt den ikke-amyloidogene vei. På denne måten nedbrytes APP av alfa-sekretasen som senere fører til dannelsen av et oppløselig N-terminalt fragment og et C-terminalt fragment av transmembran. Senere nedbrytes sistnevnte av y-sekretasen i to ytterligere ikke-toksiske fragmenter.
Det har vist seg at to proteiner, ADAM 10 og ADAM 17, som tilhører metalloproteinase- og disintegrinfamilien, er ansvarlige for a-sekretaseaktiviteten. Stimuleringen av a-sekretase og den påfølgende forfremmelse av den ikke-amyloidogene vei av APP representerer således en ytterligere potensiell terapeutisk strategi basert på bruk av muskarinreceptoragonister av typen M1, som tidligere er beskrevet. Etazolat har vist seg å være et stoff som er i stand til å stimulere a-sekretase. Det virker som en modulator av y-aminosmørsyre-reseptoren (GABA).
Det er kjent at med fremdriften av Alzheimers sykdom, reduseres proteolytisk kutt som oppstår ved alfa-sekretasen i nivå med amyloidprecursorproteinet (APP), betydelig redusert med en konsekvent økning i kognitiv skade. Denne spaltningen av APP forekommer i Aβ-segmentet, og forhindrer dermed dannelsen av amyloidogene fragmenter og fører i stedet til dannelsen av sAPPa, et løselig fragment som er nevrotrofisk og prokognitivt. Det har blitt observert i noen studier at lave konsentrasjoner av etazolat stimulerer dannelsen av sAPPα i nevroner av dyremodeller, noe som viser at etazolat også er et nevrobeskyttende legemiddel.
Anti-inflammatoriske midler
NSAIDs (ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler). Det har blitt observert at NSAID har en potensiell hemmende aktivitet mot produksjonen av toksiske Aβ-fragmenter, men de kan også motvirke de inflammatoriske prosessene som er forbundet med Alzheimers sykdom, slik som komplementaktivering, kjemokinuttrykk, cytokinproduksjon og av nitrogenoksid. Derfor kan NSAID også utøve en beskyttende virkning mot Alzheimers sykdom, både ved å redusere produksjonen av Aβ42 (giftig) fragmentet og ved å hemme de proinflammatoriske mekanismer, som også involverer aktivering av astrocytter og mikroglia. I noen observasjonsstudier ble det observert at individer som tok NSAIDs, viste redusert risiko for Alzheimers, selv om dette var relatert til varigheten av behandlingen, og vurderte på hvilket stadium av livet de ble tatt. Blant de NSAID som er analysert ved primær forebygging av Alzheimers sykdom, er det naproxen og celecoxib . Disse to stoffene førte imidlertid ikke til kognitive forbedringer hos eldre pasienter. Videre ble det også vist at bruken av celecoxib økte kardiovaskulær risiko, slik at bruken ble avbrutt i de tidlige stadier. Ibuprofen har også blitt testet for Alzheimers sykdomsforebygging, men bruken har ikke vist en signifikant forbedring i kognitiv ytelse.
Forbindelser som virker på tau-proteinet
Tau-proteinet er ansvarlig for dannelsen av neurofibrillære tangles, som er patognomiske egenskaper, sammen med akkumulering av β-amyloidplakk, av Alzheimers sykdom. Under normale forhold er tau en del av det neuronale cytoskelet. En unormal og overdreven fosforylering av dette proteinet favoriserer dens aggregering i parrede dobbeltsykkelstrenger, som akkumulerer på det intracellulære nivå som danner nevrofibrillære tangler. Sistnevnte fremmer cytoskeletal degenerasjon og nevronedød. For tiden omfatter potensielle forbindelser som virker mot akkumulering av hyperfosforylert tau-protein kinasehemmere som fremmer fosforylering. Disse kinaser inkluderer GSK-3 (glykogen synthase kynase-3) og CDK-5 (cyklin-avhengig kinase-5). Til dato har få stoffer som tilhører denne klassen av forbindelser blitt testet på mennesker. Blant molekylene som er i stand til å hemme GSK-3, er det for eksempel litiumhydroklorid, brukt for noen psykiske lidelser. Når det gjelder Alzheimers sykdom, har det blitt observert at kronisk administrering av litium induserer en reduksjon i hyperfosforyleringen av tau-proteinet og fører også til en forbedring av kognitiv ytelse.
Valproinsyre, et annet stoff, var også i stand til å hemme GSK-3. Generelt er valproinsyre brukt til behandling av epilepsi, men nylig har en gruppe engelske forskere antydet at denne forbindelsen er i stand til å reversere begynnelsen av Alzheimers sykdom. Etter en rekke eksperimenter utført på dyremodeller, som viste hvordan administreringen av valproinsyre forbedret minne og førte til reduksjon i plakkdannelse, har det vitenskapelige samfunn også begynt å eksperimentere med personer som lider av Alzheimers sykdom.
En annen interessant forbindelse synes å være metylenblå, en forbindelse som er velkjent i laboratoriepraksis, da den vanligvis brukes som en celle og vevfarve. I medisinsk praksis, derimot, er bruken relatert til magesår og blærebetennelse, mens den på kjøkkenet brukes som fargestoff. Det ble observert at oral administrering av metylenblå, kjent under handelsnavnet Rember ®, reduserte forverringen av hukommelsen hos personer med Alzheimers sykdom.
Methylenblå ser derfor ut til å ha anti-tauegenskaper, som forhindrer dannelsen av nevro-fibillære tangler gitt ved en unormal fosforylering av tau-proteinet, og når det administreres til individer som lider av Alzheimers sykdom, fremkaller en stabilisering av neuronal degenerasjon.
