generalitet
Årsaken til at en person blir syk med Parkinsons sykdom til dags dato, er ikke fullstendig klarlagt.
Mange eksperimenter er utført, og etter de oppnådde resultatene ble det konkludert med at årsakene som er ansvarlige for denne patologien, synes å være flere.
Blant faktorene som er involvert i utviklingen av Parkinsons sykdom, er aspektene angående aldring, genetikk, miljø og eksogene toksiner, men også virus, endogene faktorer, cellulær skade, tilstedeværelse av høye mengder jern og til slutt apoptose (programmert celledødsprosess).
aldring
I Parkinsons sykdom er den biokjemiske prosessen hovedsakelig ansvarlig for kliniske manifestasjoner reduksjon av en nevrotransmitter, dopamin, som er grunnleggende for harmonisk utførelse av bevegelser. Denne nevrotransmitteren produseres normalt av pigmenterte celler i den svarte substansen, og det ser ut til at reduksjonen av dopaminproduksjon skyldes en massiv degenerasjon av nigrale nevroner. Det har imidlertid også vist seg at i den normale aldringsprosessen er det en progressiv degenerasjon av mesencefalske nevroner. Betydningen er at med fremvoksende alder, er det en fysiologisk reduksjon av nigrale nevroner (400.000 enheter ved fødselen, en 25% reduksjon ved ca. 60 års alder hos normale friske personer).
Disse resultatene tillot oss å hypotesere at Parkinsons sykdom kan skyldes en akselerert aldringsprosess. Det er imidlertid ikke klart, hvordan denne aldringsprosessen så selektivt påvirker bare de pigmenterte kjernene i stammen. Det er trolig at alderen kan forandre følsomheten til dopaminerge neuroner til andre faktorer som er ansvarlige for sykdommen, som eksogene akutte fornærmelser (sporadisk giftig, miljøfaktor, viral agent) eller endogen, slik som den katecholaminerge cytotoksiske metabolisme (som bruker de såkalte "katecholaminer", som er adrenalin, noradrenalin og dopamin), spesielt skadelig for noen nevronpopulasjoner, og ikke for andre som bruker samme nevrotransmitter.
genetikk
I stedet, ved å undersøke genetikk, så vidt angår Parkinsons sykdom, er det åpenbart stor interesse for å prøve å finne ut hvilket gen som er ansvarlig for de fleste sykdomsfall. Mellom 1969 og 1983 ble det utført studier av ulike grupper av forskere på par av homozygote tvillinger. Resultatene av denne uavhengige undersøkelsen har vist at genetiske faktorer spilte en svak, om ikke veldig, rolle i årsakene til Parkinsons sykdom. Basert på disse tidligere studier har hypotesen om en arvelig patogenese blitt utelukket i lang tid. I de senere år har imidlertid noen slektsforskninger blitt beskrevet hvor sykdommen overføres på en autosomal måte.
Eksogent miljø og giftstoffer
Det har også blitt antatt at eksponering for noen eksogene stoffer kan bidra til utviklingen av Parkinsons sykdom. Faktisk hadde noen studier utført på 1980-tallet observert at narkotikaavhengige personer som tok syntetisk heroin hvis medprodukt var MPTP (1-metyl-4-fenyl-1, 2, 3, 6tetrahydropyridin), utviklet et parkinsonsk syndrom som viste lesjoner, både anatomisk og patologisk, på nivået av den svarte substansen og som reagerte godt på L-dopa. MPTP er nevrotoksisk, men i seg selv ville det være ufarlig. Når det er introdusert i kroppen, blir det på nivå av sentralnervesystemet fanget av celler som, gjennom aktiviteten av type B monoaminoksidaser (MAO-B), metaboliserer det som fører til produksjon av et aktivt ion, 1-metyl-4-fenylpyridin eller MPP +. Når den er produsert, akkumuleres dette ionet i de dopaminerge nevronene, ved hjelp av dopaminreopptakssystemet. Når den er tatt om igjen, konsentreres den på nivået av mitokondriene, hvor den virker som en selektiv hemmer av respiratorisk kompleks I (NADH CoQ1 reduktase). Etter denne inhiberingen er det en reduksjon i ATP-produksjonen og følgelig en reduksjon i effektiviteten av Na + / Ca ++ protonpumpen. Deretter blir det en økning i den intracellulære konsentrasjonen av Ca ++ -ioner, en økning i oksidativt stress på grunn av økningen i dispersjonen av elektroner i komplekset I og en økning i produksjonen av superoksydion av mitokondriene. Hele da fører til celledød.
Interessen for denne typen observasjon er svært viktig fordi i tillegg til å gi mulighet til å produsere eksperimentelle modeller av Parkinsons sykdom i dyret, er det kjent at mange av stoffene som brukes i landbrukssektoren, som for eksempel herbicider og pesticider som paraquat eller Cyperquat, består av stoffer med struktur som ligner MPTP eller til MPP + -jonen.
I tråd med disse observasjonene viste de epidemiologiske dataene faktisk at de som bruker disse stoffene, men ikke forbrukerne av produkter som behandles med disse stoffene, blir sykere lettere enn Parkinsons sykdom.
Etter disse observasjonene ble tankegangen født at årsaken til Parkinsons sykdom er direkte knyttet til akutt eller kronisk eksponering for stoffer som MPTP eller lignende, funnet i mat, luft og vann eller i andre deler av miljøet rundt oss. I følge denne tankegangen er det miljøhypotesen, ifølge hvilken det fremgår at ulike epidemiologiske undersøkelser utført på raske individer og enkeltpersoner som er rammet av Parkinsons sykdom, viste at parkinsonier hadde vært mer utsatt for stoffer som herbicider eller insektmidler, eller hadde utført landbruksvirksomhet, hadde drukket godt vann eller hadde tilbrakt mesteparten av livet på landsbygda i flere tall enn friske personer, betraktet som en kontrollgruppe. Nylige studier har imidlertid vist at den eneste virkelige uavhengige risikofaktoren mellom parkinsoniske individer og friske personer er eksponering for herbicider og plantevernmidler.
Videre er det blant de forskjellige nevotoksiner som er tilstede, andre blitt identifisert som farlige, inkludert n-heksan og dets metabolitter, stoffer som ofte finnes i lim, maling og bensin . Faktisk viste parkinsoniske personer som ble utsatt for hydrokarbonløsemidler verre kliniske egenskaper enn personer som lider av Parkinsons sykdom som kanskje hadde ført til en bedre livsstil. Alt dette resulterte i et dårligere svar på de farmakologiske behandlingene av pasientene som var rammet av sykdommen som tidligere hadde blitt utsatt for hydrokarboner, og til slutt var resultatet et mer alvorlig og mindre håndterbart klinisk bilde.
Det er viktig å huske at miljøgifter, inkludert karbonmonoksid, mangan, karbondisulfid og cyanidioner, kan være ansvarlige for Parkinsons sykdom. I dette tilfellet har disse giftene imidlertid globus pallidus som målorgan, i stedet for den svarte substansen.
Selv globus pallidus er imidlertid en del av basalganglia, som vil bli omtalt i senere kapitler.
Virus og smittsomme agenter
I tillegg til toksinene beskrevet ovenfor manglet heller ikke hypotesen om involvering av virus som ansvarlig for Parkinsons sykdom. Faktisk, i 1917, etter den dødelige epidemien i Von Economo, var det funnet et stort antall tilfeller av Parkinsons sykdom. Men etter ikke-bestemmelse av viruset og dens forsvunnelse i 1935 ble denne hypotesen ikke lenger forfulgt. Hittil har ingen smittsom agent vist seg å forårsake Parkinsons sykdom hos mennesker eller dyr.
Endogene faktorer
I stedet er det gitt mer interesse for hypotese av endogene faktorer . Spesielt synes en viktig rolle å bli spilt av oksidativt stress eller mer rett og slett "friradikalpatologi".
Det er kjent at oksygenfri radikaler kjennetegnes av en upparet elektron i den såkalte eksterne omkretsen. Radikalene er svært ustabile, reaktive og cytotoksiske formasjoner. Kroppen produserer frie oksygenradikaler som følge av normale cellulære aktiviteter, for eksempel: oksidativ fosforylering, basisk katabolisme i purin, forandringer indusert av inflammatoriske prosesser og også etter katekolaminkatabolisme, inkludert dopamin.
Oksygenfrie radikaler inkluderer superoksydanionisk radikal, hydroperoksyl, hydroksyl og singlet oksygen. Peroksydasjonen av disse radikaler fører til dannelse av hydrogenperoksid eller hydrogenperoksid. Hydrogenperoksidet er reaktiv mot organiske stoffer, men det er i stand til å samhandle med overgangsmetallene (jern og kobber) og dermed generere det mest reaktive hydroksylradikalet. Etter dannelsen er frie radikaler, på grunn av deres høye ustabilitet, i stand til å binde seg til enhver del av hvert biologisk molekyl. Disse molekylene inkluderer også DNA, proteiner og lipidmembraner. Derfor er frie radikaler også i stand til å endre nukleinsyrer, for å gjøre strukturelle og funksjonelle proteiner inaktive og for å forringe permeabiliteten og pumpemekanismen for membranene. For å unngå problemet med frie radikaler, presenterer cellene i mange fysiske tilstander mange systemer, enzymatisk og ikke-enzymatisk, i stand til å hindre bivirkningene av frie radikaler. Men når balansen mellom forsvarsmekanismer og faktorene som fremmer dannelsen av frie radikaler, blir endret, er resultatet nettopp oksidativt stress.
Et av områdene som er mest utsatt for oksidativt stress, er representert av sentralnervesystemet, på grunn av det høye oksygenforbruket og det høye innholdet av oksyderbare substrater (flerumettede fettsyrer), metallioner (som øker radikale reaksjoner) og katekolaminer . Som beskrevet i første del er nevroner av den svarte substansen eller substantianigra rik på dopamin. Det skal også legges til at antioxidantforsvaret i hjernen er svak; Faktisk er det en lav konsentrasjon av glutation (som har antioksidantegenskaper) og vitamin E, pluss det er nesten ingen katalase (et enzym som tilhører klassen oksydoreduktaser, involvert i avgiftning av cellen fra reaktive oksygenarter) . Derfor kan disse giftige lesjonene akselerere det progressive tapet av dopaminerge nevroner på nivået av nigra.
Til tross for bildet gitt av teorien om frie radikaler, er det også andre faktorer som anses blant årsakene til Parkinsons sykdom. Disse inkluderer cellebeskadigelse, som er basert på en dysfunksjon på nivået av mitokondriene, spesielt på nivået av respiratorisk kompleks I. Faktisk har enkelte studier vist at aktiviteten til respiratoriske kjeden i hjernen til et individ med Parkinson viste en 37% reduksjon i kompleks I-aktivitet, noe som etterlot komplekse II, III og IV-aktiviteter uendret. Ikke bare det, denne selektive reduksjonen av aktiviteten av kompleks synes jeg å være begrenset til den svarte substansen og spesielt til pars compacta.
Det har også blitt observert at i den svarte substansen av parkinsonske individer er det en høy tilstedeværelse av jern . Under fysiologiske forhold binder nevromelanin til nigraljern ved å sekvestrere det, mens nigraljern ikke behandles av neuromelanin hos pasienter med Parkinsons sykdom. Fri jern aktiverer således en rekke reaksjoner, slik som Fenton-reaksjonen som er ansvarlig for produksjonen av høye nivåer av hydrogenperoksid, hvorav som tidligere beskrevet dannes oksygenfrie radikaler.
Et annet viktig fenomen som må tas i betraktning er fenomenet excitotoxicitet . Dette er en hypotese i henhold til hvilke excitatoriske aminosyrer som frigjøres i store mengder, ville være i stand til å indusere neurodegenerasjon. Mekanismen som er ansvarlig for nevrotoksisk aktivitet, skyldes binding av excitatoriske aminosyrer, hovedsakelig til ionotrope reseptorer av NMDA-type. Samspillet mellom substratet og reseptoren stimulerer selve reseptoren, noe som fører til en tilstrømning av Ca2 + -ioner i cellen. Deretter akkumuleres disse Ca2 + -ioner i den oppløselige fraksjonen av cytoplasma, noe som følgelig inducerer aktiveringen av kalsiumavhengige metabolske prosesser.
apoptose
Sist men ikke minst er fenomenet apoptose eller programmert celledød også en av de mulige årsakene til Parkinsons sykdom. Apoptose er en prosess, genetisk programmert, og derfor fysiologisk. Faktisk er cellene - basert på signaler som kommer fra det omgivende miljøet - i stand til å kontrollere apoptotiske prosesser. Eksponeringen av nevroner til bestemte eksogene eller endogene mediatorer kan derfor påvirke cellulær kontroll av apoptose, indusere dens aktivering og forårsaker dermed nevronaldød. Det har nylig vært antydet at dopamin og / eller dets metabolitter kan spille en rolle i patogenesen av Parkinsons sykdom fordi de synes å være i stand til å inducere utilstrekkelig aktivering av programmert celledød.
