Generality and Definition
Epigenetikk omhandler studiet av alle de arvelige modifikasjonene som fører til variasjoner i genuttrykk uten å endre DNA-sekvensen, uten å forårsake endringer i sekvensen av nukleotider som komponerer den.
Ved å bruke et mer teknisk språk kan vi på den annen side si at epigenetikken studerer alle de modifikasjonene og alle de endringene som er i stand til å variere fenotypen til et individ uten å endre genotypen.
Verdien av å ha mynttet begrepet epigenetikk er tilskrevet biologen Conrad Hal Waddington som i 1942 definerte den som "grenen av biologi som studerer årsakssammenhenger mellom gener og deres produkt, og etablerer fenotypen ".
Forklares i disse termer, kan epigenetikk virke ganske komplisert; For bedre å forstå konseptet kan det være nyttig å åpne en liten parentes på hvordan DNA er laget og om hvordan transkripsjonen av genene som er inneholdt i den finner sted.
DNA- og gentransskripsjon
DNA er inneholdt i cellekjernen. Den har en dobbel spiralstruktur og består av gjentatte enheter, kalt nukleotider.
Det meste av DNA som finnes i cellene våre, er organisert i bestemte underenheter kalt nukleosomer .
Nukleosomene består av en sentral del (kalt kjerne) som består av proteiner kalt histoner rundt hvilke DNA er innpakket.
Settet av DNA og histoner utgjør den såkalte kromatinet .
Transkripsjonen av genene som er inneholdt i DNA, avhenger nettopp på emballasjen til sistnevnte i nukleosomene. Faktisk er prosessen med gentranskripsjon regulert av transkripsjonsfaktorer, bestemte proteiner som binder til bestemte regulatoriske sekvenser som er tilstede på DNA, og som er i stand til å aktivere eller undertrykke - avhengig av de sakspesifikke gener.
Et DNA med lavt pakningsnivå vil derfor tillate transkripsjonsfaktorene å få tilgang til reguleringssekvensene. Omvendt vil et DNA med høyt pakningsnivå ikke tillate dem tilgang.
Pakningsnivået bestemmes av histonene selv og av de modifikasjoner som kan gjøres i deres kjemiske struktur.
Mer detaljert, fører acetyleringen av histoner (dvs. tilsetning av en acetylgruppe på bestemte steder på aminosyrene som utgjør disse proteinene) kromatin til å anta en "mer avslappet" konformasjon som tillater oppføring av transkripsjonsfaktorer, så gen transkripsjon. På den annen side fjerner deacetylering acetylgruppene, forårsaker at kromatinet tykes og dermed blokkerer gentranskripsjon.
Epigenetiske signaler
I lys av hva som har blitt sagt så langt, kan vi bekrefte at hvis epigenetikkstudier endres i stand til å endre fenotypen, men ikke genotypen til et individ, er et epigenetisk signal den modifikasjonen som er i stand til å endre uttrykket av et bestemt gen, uten å endre nukleotidsekvensen.
Følgelig kan vi bekrefte at acetyleringen av histoner som vi har snakket i forrige avsnitt, kan betraktes som et epigenetisk signal; Med andre ord er det en epigenetisk modifikasjon som er i stand til å påvirke genets aktivitet (som kan transkriberes eller ikke) uten å endre strukturen.
En annen type epigenetisk modifikasjon er metyleringsreaksjonen av både DNA og histonene selv.
For eksempel reduserer metylering (dvs. tilsetning av en metylgruppe) av DNA på et promotorsted gentransskripsjon, hvis aktivering reguleres nøyaktig av det samme promotorsted. Faktisk er promotorstedet en spesifikk DNA-sekvens lokalisert oppstrøms generene, hvis oppgave er å tillate initiering av transkripsjon av det samme. Tilsetningen av en metylgruppe på dette stedet forårsaker derfor en form for masse som hindrer gentranskripsjon.
Likevel er andre eksempler på epigenetiske modifikasjoner som for tiden er kjent fosforylering og ubiquitinering .
Alle disse prosessene som involverer DNA- og histonproteiner (men ikke bare) reguleres av andre proteiner som syntetiseres etter transkripsjon av andre gener, hvis aktivitet kan bli i sin tur endret.
Imidlertid er den mest interessante særegenheten ved en epigenetisk modifikasjon at den kan skje som svar på eksterne miljøstimuli om nettopp miljøet som omgir oss, vår livsstil (inkludert ernæring) og vår Helsehelse.
På en måte kan en epigenetisk modifikasjon forstås som en adaptiv forandring som drives av cellene.
Disse forandringene kan være fysiologiske, som det skjer ved nevroner som vedtar epigenetiske mekanismer for læring og minne, men kan også være patologiske, som for eksempel i tilfelle mentale lidelser eller svulster.
Andre viktige egenskaper ved epigenetiske modifikasjoner er reversibilitet og arv . Faktisk kan disse endringene overføres fra en celle til en annen, selv om de fortsatt kan gjennomgå ytterligere endringer over tid, alltid som svar på ytre stimuli.
Endelig kan epigenetiske modifikasjoner forekomme i ulike stadier av livet og ikke bare på embryonalt nivå (når cellene skiller seg) som de en gang trodde, men også når organismen allerede er utviklet.
Terapeutiske aspekter
Oppdagelsen av epigenetika og epigenetiske modifikasjoner kan bli utbredt i terapeutisk felt for potensiell behandling av forskjellige typer patologier, inkludert de av neoplastisk type (svulster).
Faktisk, som nevnt, kan epigenetiske modifikasjoner også være patologiske i naturen; Derfor kan de i disse tilfellene defineres som ekte anomalier.
Forskerne antydet da at hvis disse endringene kan påvirkes av ytre stimuli og kan manifestere seg og endres i hele organismenes liv, så er det mulig å gripe inn på dem ved bruk av spesifikke molekyler med det formål å rapportere situasjonen under forhold av normalitet. Dette er noe som ikke kan gjøres (minst ikke ennå) når årsaken til sykdommen ligger i en reell genetisk mutasjon.
For bedre å forstå dette konseptet kan vi som eksempel bruke bruken av forskere på epigenetikk innen anticancerterapi.
Epigenetika og tumorer
Som det er kjent, kommer neoplastiske patologier fra genetiske mutasjoner som fører til dannelse av ondartede celler, som reproduserer svært raskt og gir opphav til sykdommen.
Vi har imidlertid sett at den samme svulsten, gitt de samme genetiske mutasjoner, kan utvikle seg forskjellig og i forskjellige former fra individ til person (for eksempel i en person kan utvikle en fulminant form, mens i en annen en form kronisk). Forskerne mener at denne forskjellige måten å manifestere patologien er regulert nettopp av fenomenene som ligger til grund for epigenetikk.
Spesielt er det observert at i mange svulstformer er epigenetiske mekanismer som fører til sykdomsutbrudd, basert nettopp på metylering og acetylering av DNA og histoner (se avsnittet "Epigenetiske signaler").
Forskning på dette feltet har derfor ført til syntese av molekyler som fortsatt testes, som er i stand til å handle på nivået av disse epigenetiske mekanismer og å utøve noen kontroll over dem.
Selvfølgelig, ved å ikke virke direkte på DNA-en, som ikke virker på den genetiske mutasjonen som forårsaker selve svulsten, er disse potensielle legemidlene ikke resolusive, men kan sakte eller stoppe progresjonen av neoplastisk patologi og samtidig kunne tillate reduksjon i dosene av kreft kjemoterapi administrert, betydelig bedre livskvaliteten til pasienten, samt øke levetiden.
Epigenetikkens mekanismer er imidlertid ikke bare involvert i utviklingen av kreftpatologier, og den kunnskapen som hittil er oppnådd, kan gi nye og nyttige tegn på syntese av stadig mer effektive og spesifikke legemidler til behandling av sykdommer som Det er fortsatt ingen målrettede terapier.
