Duchenne Muskeldystrofi

generalitet

Duchenne muskeldystrofi ( DMD ) er en genetisk lidelse, noen ganger arvet, som påvirker musklene. Pasienter mister muskel tone på grunn av fravær av et grunnleggende protein: dystrofin .

Dessverre er det ingen kur mot Duchenne muskeldystrofi. Nåværende behandlinger kan bare lindre symptomer og forsinke progresjon. Forsøket er imidlertid aktivt for å finne en bestemt terapi.

kromosomer

For å forstå Duchenne muskeldystrofi, er det nødvendig med en premiss som beskriver det menneskelige kromosomsettet.

Hver celle i et sunt menneske inneholder 23 par kromosomer. Et par av disse kromosomene er seksuelt, det vil si at det avgjør individets kjønn; De resterende 22 parene, i stedet, består av autosomale kromosomer . I det hele tatt har det menneskelige genomet 46 kromosomer.

CHROMOSOMAL ALTERATIONS

Hvert par kromosomer inneholder visse gener .

Når en mutasjon oppstår i et kromosom, kan et gen være defekt. Dette defekte genet uttrykker følgelig et defekt protein.

Når tvert imot, antall kromosomer varierer, snakker vi om aneuploidi . I dette tilfellet, i stedet for to, kan kromosomene være tre (trisomi) eller bare en (monosomi).

DE SEXUELLE KROMOSOMENE

Seksuelle kromosomer er avgjørende for å bestemme en persons kjønn, mann eller kvinne. Kvinnen har i kroppene i kroppen to kopier av det såkalte X-kromosomet ; mannen presenterer tvert imot et X- kromosom og et Y-kromosom . Når det gjelder autosomale kromosomer, er også de seksuelle arvet fra foreldrene: En kopi er gitt av far, en annen av moren. Det er flere genetiske patologier på grunn av seksuelle kromosomer. De presenterer enten endringer i kromosomstrukturen eller endringer i antall kromosomer.

Hva er det

Duchenne muskeldystrofi ( DMD ) er en arvelig genetisk lidelse som svekker kroppens muskler, som er ansvarlige for bevegelse. I medisin kalles denne muskel svakheten hypostheni .

Selv om pasienten er født med DMD, vises den i barndommen mellom 2 og 5 år. I begynnelsen er symptomene milde og utholdelige; I løpet av årene blir de imidlertid mer alvorlige og svekkende: de glatte muskler i respiratoriske og sirkulasjonssystemer er også involvert.

HVORDAN ER MUSKLENE GJELDET?

Målene for Duchenne muskeldystrofi er frivillige muskler i under- og øvre lemmer, med en del (proksimal innføring) som ligger nær stammen. Nærmere bestemt er de musklene som utvikler seg rundt hoftene (quadriceps, ileopsoas, rumpa etc.) og i skuldrene (deltoid, pectoral, subsapular, etc.).

De første muskelsviktene opptrer i underkroppene. Bare på et senere tidspunkt oppstår de selv på de høyere.

epidemiologi

Forekomsten av Duchenne muskeldystrofi er omtrent en av hver 3.500 nyfødte. I Italia er rundt 20.000 mennesker rammet.

Det er flere former for dystrofi, men DMD er den vanligste.

Det påvirker hovedsakelig den mannlige kjønn. Men sykdommen oppstår også hos noen kvinner. Årsaken til dette vil bli forklart i kapitlet om årsaker.

årsaker

Årsaken til Duchenne muskeldystrofi er en genetisk mutasjon som påvirker sexkromosomet X. I dette kromosomet er dystrofingenet et viktig muskelprotein. Den genetiske mutasjonen bestemmer det komplette fraværet av dystrofin i muskelvev.

THE dystrophin

Dystrophin er et protein som er inneholdt i cellene som utgjør muskel fiberen . Den utfører ulike funksjoner, spesielt:

• Den kombinerer membranen til muskelfibrene, sarcolemma, med cellemembranen og den ekstracellulære matriksen.
• Det regulerer bevegelsene til kalsiumionet inne i cellen (NB: Kalsium er ansvarlig for muskelkontraksjon).

I fravær av dystrofin mislykkes disse prosessene og muskelcellen undergår et dødelig oksidativt stress .

PATHOGENESIS OG PATOLOGISK ANATOMI

Figur: dystrofin inne i muskelen . Fra nettstedet: actionduchenne.org

Hva skjer akkurat inne i muskelcellen ( myocyt ) uten dystrofin?

Kalsiumkontrollen er tapt, og for å betale konsekvensene av dette er mitokondriene . Cellemembraner, derimot, blir skjøre og bryter lettere. Disse hendelsene fører til dødsfallet ( nekrose ) i muskelcellen.

Videre er den cellulære reparasjons- og utskiftingsmekanismen ikke rask nok, og følgelig observeres en progressiv forverring av situasjonen.

Alt dette fører til tap av muskelfibre, observert i pasientens hyphené, og erstatning av myocytter med bindevev ( fibrose ) og fettceller . Pasienten, i denne tilstanden, viser noen hovne muskler: bindevev og fettvev er ansvarlige. Dette kalles pseudohypertrofi .

Genetikk

Hvorfor påvirker Duchenne muskeldystrofi hovedsakelig det mannlige kjønn?

Kvinnen har to X-kromosomer. Hvis bare en av de to kromosomene er mutert og ikke produserer dystrofin, intervenserer det andre X-kromosomet, det er fortsatt sunt, noe som kompenserer for de første manglene.

I stedet har mannen bare ett X-kromosom i sine celler. Hvis dette kromosomet er mutert, er det ingen alternativ kilde til dystrofin hvorfra man kan tegne. Derfor er dette fundamentale proteinet helt fraværende og muskelforstyrrelser forekommer.

Faktisk, noen kvinner med bare ett mutert X-kromosom opplever lidelser som ligner på mennesker. Den presise grunnen er for tiden under studiet.

INHERITANCE OG TRANSMISSION

Duchenne muskeldystrofi tilhører kategorien genetiske sykdommer, hvis arv er knyttet til X-kromosomet.

Kvinnen, med et mutert X-kromosom, kalles en sunn bærer av sykdommen. Dette betyr at han kan ha et normalt liv og ha barn etter å bli med en sunn mann. Barn kan imidlertid arve det muterte X-kromosomet og:

• Hvis de er mannlige, har de 50% sjanse for å bli født, enten syk eller sunn.
• Hvis de er kvinner, har de en 50% sjanse for å være født eller sunn eller sunn bærere.

Figur: Forbundet mellom en sunn bærer av Duchenne muskeldystrofi og en sunn mann. Barn har 50% sjanse til å arve det muterte X-kromosomet. En kvinne kan være frisk eller sunn bærer; en mann kan være sunn eller syk. Fra nettstedet: fsrmm.ch

NB: bare foreningen mellom en kvinnelig bærer og en sunn mann vurderes, da en syk mann med DMD ikke er i stand til å ha et normalt liv.

Er moren alltid sunn?

Takket være moderne genetiske tester har vi sett at om lag halvparten av foreldrene til DMD-pasienter ikke har noen kromosomale abnormiteter.

Så når endrer X-kromosomet hos barn?

Hypotesen er at en spontan mutasjon oppstår i moderens oocyt eller under embryonisk utvikling av fosteret.

symptomer

For å lære mer: Duchenne Dystrophy Symptomer

Duchenne muskeldystrofi fører til svekkelse ( hypofeni ) og atrofi av frivillige muskler, som avviker fra stammen og tillater bevegelser av under- og øvre lemmer.

Utseendet til de første symptomene skjer mellom 2. og 4. år av livet. Etter det forverres helsetilstanden gradvis.

I starten har pasienten problemer med å gå og løpe. Senere kjemper han også for å bevege armene og nakken. Mellom 10 og 20 år utvikler hypostheni og påvirker nesten alle musklene, inkludert ufrivillig glatte seg.

Til slutt, selv om de er mindre hyppige, kan det oppstå kognitive / atferdsmessige underskudd.

MOTORPROBLEMER

De karakteristiske motor manifestasjoner er:

• Forsinkelse av de første trinnene (NB: Det kan også forekomme hos friske barn)
• Vanskeligheter med å gå, løpe, hoppe og klatre, for hypostheni i muskler i underlivet
• Turen går glipp, ligner på en gås. Det kalles "anserina" eller "tilting" gang
• Hyposteni av musklene i overlekter og nakke
• Vanskeligheter å komme seg opp fra bakken. Pasienten "klatrer" på seg selv og propper opp sine øvre lemmer og knær ( tegn på Gower )
• Forstørrede kalver på grunn av pseudohypertrofi
• Skoliose og lumbale hyperlordose, for hypofeni i hip flexor muskler
• Kontrakter på grunn av langvarig immobilitet

På grunn av disse symptomene er pasienten begrenset til rullestol. Bruken av rullestolen kan begynne så tidlig som puberteten.

KOGNITIVE DISORDERS

Pasienter med DMD lider i noen tilfeller av kognitive og atferdsmessige underskudd. Den vanligste er dysleksi og oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse ( ADHD ).

KOMPLIKASJONER

Fra en alder av 8-10 begynner det symptomatiske bildet av DMD-pasienter å bli komplisert.

Hyposthenia påvirker alle kroppens muskler, inkludert ufrivillig jevne. Åndedrettsmuskulaturen svekkes, myokardiet (hjertemuskelen), chewers, etc. Effektene av disse komplikasjonene er dramatiske: pasienten puster med vanskeligheter og kan ikke mate.

Langsomt blir derfor motorens evner gradvis redusert, og den tvunne uoppnåelighet, som resulterer fra det, bestemmer osteoporose og forskjellige leddforstyrrelser. I en alder av 20 år er pasientene allerede alvorlig forstyrret og "fysisk" skjøre.

Følgende tabell oppsummerer de viktigste komplikasjonene av Duchenne muskeldystrofi:

diagnose

En første diagnose av Duchenne muskeldystrofi kan baseres på observasjon av de nevnte karakteristiske tegnene: Faktisk er pasientens "meningine" -gange og hvordan sistnevnte stiger fra bakken (Gowers tegn) tegn på hyposteni i nivå med nedre lemmer.

Det er også flere laboratorietester, hvor utfallet skal vurderes som svært pålitelig.

De består av:

• Blodprøver
• Muskelbiopsi
• elektromyografi
• Genetiske tester

Blodprøve

Et enzym, kreatinkinase (CK) er inneholdt i blodet. Pasienter med DMD ser ut til å ha svært høye doser kreatinkinase, 10 til 100 ganger mer enn normalt. Omvendt utelukker uendrede enzymnivåer Duchenne muskeldystrofi. Derfor er det en pålitelig test, selv om det må spesifiseres at enhver muskeldystrofi, ikke bare den av Duchenne, forårsaker en økning i kreatinkinase.

MUSKULAR BIOPSY

Muskelbiopsi er neste trinn i kreatinkinase-testen. Faktisk lar analysen av en prøve av muskelvev oss å vite cellene som gjør det opp, tilstanden til muskelfibrene og nivåene av dystrofin. Den delen av et stykke muskel utføres under lokalbedøvelse.

Hvilke egenskaper må biopsien ha for å bekrefte diagnosen DMD?

• Fullstendig fravær av dystrofin (lavt nivå karakteriserer andre former for muskeldystrofi).
• Tilstedeværelse av fibro-adipose vev, i stedet for muskelvev (tegn på pseudohypertrofi).
• Degenererte muskelfibre.

elektromyografi

Elektromyografi brukes til å evaluere handlingspotensialer, noe som utløser muskelkontraksjon. Prinsippet, som denne instrumentelle undersøkelsen er basert på, er noe komplisert. Det er nok å si at overflateelektroder brukes, som måler kapasiteten til luftveiene.

GENETISKE TESTER

Genetiske tester viser mulige mutasjoner av det genetiske materialet (DNA), som utgjør kromosomene. De kan utføres på pasientens blodprøve, eller før fødselen på en prøve av fostervann.

I det første tilfellet utføres en enkel og rask tilbaketrekking.

I andre tilfelle motvirkes fordelen av en pre-natal diagnose av en fare for fostrets helse knyttet til prosedyren.

behandling

Dessverre er det ingen spesifikk terapi for Duchenne muskeldystrofi.

Behandlingen, til dags dato, består bare i kontrollen av de beskrevne symptomene, for å forbedre livet til pasienter med DMD. For tiden blir noen terapeutiske tilnærminger basert på molekylærbiologi teknikker testet.

Kontroller symptomene på Duchennes muskeldystrofi betyr:

• Fremmer pasientens motoraktivitet og senk muskelsvikt, også ved bruk av:
• Fysioterapi og ortopedisk utstyr
• Steroid medisiner
• Behandle effektene av respiratoriske, kardiale, fordøyelses- og osteoartikulære komplikasjoner i tide

AKTIVITETEN? MOTORIER OG REHABILITERING

Begge er grunnleggende, hvis man ønsker å bremse atrofi og svekkelse av musklene.

Oppfordre pasienten til å bevege seg, så langt som mulig, tjener til å opprettholde muskeltonen og forhindre noen komplikasjoner. Faktisk bevarer fysisk trening fra osteoporose, forstoppelse og skoliose.

Konstant fysioterapi, postural utdanning og bruk av spesielle braces bevare, i hvert fall delvis, ledd, sener og muskelmobilitet.

NARKOTIKA

Pasienter med DMD tar orale steroider (eller kortikosteroider ) for å opprettholde muskelmasse og styrke. Denne behandlingen begynner i en alder av 5-8 år. Uten denne antagelsen vil musklene oppstå, veldig raskt, degenerasjon. De mest brukte steroider er prednisolon og deflazacort .

NB: En av bivirkningene av steroider er overvektig . Imidlertid mister pasienter med DMD gradvis muskeltoner, derfor er de vanligvis veldig "tynne".

Behandling av komplikasjoner og forebygging

Åndedretts- og hjertekomplikasjoner er de mest dramatiske konsekvensene av Duchenne muskeldystrofi, da de i alvorlig grad truer pasientens liv. Derfor har terapeutiske og forebyggende mottiltak blitt utviklet. Disse rettsmidler består av vaksinasjoner, som beskytter mot virusinfeksjoner, rusmidler og bærbare pusteapparater .

For osteo-artikulære komplikasjoner er fordelene ved motoraktivitet allerede nevnt. Til disse legges behandlingene basert på vitamintilskudd og kirurgi.

Endelig kan fordøyelsessykdommer også kreve mindre kirurgi og bruk av visse legemidler som letter fordøyelsen.

Tabellen nedenfor viser behandling og forebyggende tiltak av de hyppigste komplikasjonene.

prognose

Duchenne muskeldystrofi påvirker pasientens lengde og livskvalitet betydelig. Rundt 10 år trenger du allerede rullestolen; ved 20 er luftveier og hjertekomplikasjoner mer enn avanserte og fører ofte til døden. Prognosen er derfor aldri positiv.

Fremskritt innen medisin og fysioterapi har imidlertid forlenget pasientens forventede levetid. I dag er gjennomsnittlig levetid for en person med DMD 27-30 år. Det er imidlertid unntak. Noen pasienter når faktisk 40-50 år. Dette avhenger av flere faktorer, som: alvorlighetsgraden av DMD (forskjellig fra pasient til pasient), familiepleie og rettidig behandling av komplikasjoner.

Forskningen

Å forstå mekanismene som forårsaker sykdom, har stor hjelp til å teste nye terapier. Flere forskergrupper rundt om i verden (inkludert Italia) studerer Duchenne muskeldystrofi i detalj, for å utvikle mer effektive terapeutiske tilnærminger enn de nåværende.

For øyeblikket (mars 2014) kommer lovende resultater fra:

• Forskning om forbedring av steroidterapi . Den mest effektive steroid typen og dosen for å opprettholde muskelton og styrke blir evaluert.
• En genterapi, kalt " exon hoppe ". Dette er en spesiell molekylærbiologi teknikk som er i stand til å gjenopprette dystrofinproteinsyntese. Eksperimentering har nådd menneskefasen.
• En celleterapi basert på bruk av stamceller . Eksperimentering er på dyrestadiet.
• Farmakologiske studier . Flere stoffer blir vurdert, den mest kjente er PTC124 . Eksperimenter er i dyrefasen.

Det er nødvendig å vente noen få år for å vite effektiviteten av disse terapiene. Målet med forskerne er å erstatte dagens behandlinger, som bare lindrer symptomer, med en bestemt kur for Duchenne muskeldystrofi.