generalitet
Metakromatisk leukodystrofi er en sjelden nevrodegenerativ sykdom som oppstår hovedsakelig i barndommen.
Det er en patologi forårsaket av en genetisk mutasjon overført på autosomal recessiv måte av foreldre (sunne bærere) til barn. Alvorlighetsgraden av det kliniske bildet er vanligvis knyttet til alderen hvor sykdommen oppstår. Generelt, jo raskere sykdommen oppstår, jo mer alvorlige er tilstanden. Dessverre begynner sykdommen i mange tilfeller bare i barndommen, og håp om overlevelse er ganske lavt, siden det ikke finnes noendelige botemidler som helt kan motvirke metakromatisk leukodystrofi. Heldigvis fortsetter forskningen i denne retningen, og genterapien som krefter fokuserer mer på, kan være et verdifullt verktøy for å sikre pasientens overlevelse.
Hva er det
Hva er metakromatisk leukodystrofi?
Metakromatisk leukodystrofi er en progressiv nevrodegenerativ sykdom som inngår i den store gruppen av lysosomale sykdommer . Patologien kjennetegnes ved en akkumulering av sulfatider (eller sulfatider) i forskjellige kroppsvev og spesielt på myelinskjedenivået som dekker axene i nerveceller (dvs. i nervesystemet).
Metakromatisk leukodystrofi er en autosomal recessiv sykdom ; Dette betyr at foreldre (friske bærere som ikke er rammet av sykdommen) har 25% sjanse til å overføre sykdommen til barna, 25% sjanse for å ha sunne barn og 50% sjanse for å ha sunne bærerbarn.
Dybding: Lysosomale og sulfatid sykdommer
- Lysosomale sykdommer - eller, mer korrekt, lysosomale lagringssykdommer - er patologier karakterisert ved en endring av noen av funksjonene utført av lysosomer, spesielle cellulære organeller som er ansvarlige for nedbrytning og resirkulering av stoffer fremstilt ved cellemetabolismen. Gruppen lysosomale sykdommer inkluderer rundt 50 forskjellige typer sykdommer.
- Sulfatider er svovelsyreestere av galaktocerebrosider (spesielle typer glykolipider) som hovedsakelig finnes i myelinkappen produsert av oligodendrocytter i sentralnervesystemet og av Schwann-celler i det perifere nervesystemet. I tillegg til å være en del av sammensetningen av myelinkappen, utfører sulfatider en rekke andre funksjoner, og er involvert i mekanismer for neural plastisitet, i minnet og i glialakson-cellens interaksjoner. Endringer i stoffskiftet av sulfatider er forbundet med ulike sykdommer, blant annet finner vi også metakromatisk leukodystrofi.
Forskjellige former for metakromatisk leukodystrofi
Avhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen og alderen der det ser ut, er det mulig å skille mellom fire forskjellige former for metakromatisk leukodystrofi:
- Sen-infantil form, forekommer mellom 6 måneder og 2 år;
- Tidlig ungdomsform, forekommer det mellom 4 og 6 år;
- Sen ungdomsform er utbruddet mellom 6 og 12 år;
- Voksenform, oppstår etter 12 års alder.
Ungdoms- og infantilformene representerer de mest alvorlige typene metakromatisk leukodystrofi med tragiske implikasjoner. Dessverre er sen-spedbarnsformen den vanligste.
årsaker
Hva er årsakene til metakromatisk leukodystrofi?
Årsakene til metakromatisk leukodystrofi ligger i en genetisk mutasjon lokalisert på kromosom 22 på nivået av genet som koder for det lysosomale enzymarylsulfatase A ( ARSA-genet ), involvert i metabolisme og nedbrytning av sulfatider. For å være rettferdig, er det ingen enkelt genetisk mutasjon som kan utløse metakromatisk leukodystrofi, men mange mutasjoner av ARSA-genet har blitt identifisert som kan gi opphav til sykdommen.
På grunn av de nevnte genetiske mutasjonene, presenterer pasienter en mer eller mindre merket arylsulfatase A-mangel som fører til akkumulering av sulfatider i kroppen; akkumulering som er lokalisert fremfor alt i myelinskjeden til stede på nerveceller, men også på nivået av nyrene og galleblæren.
På grunn av akkumulering av sulfatider i det sentrale og perifere nervesystemet, opplever vi demyelinering av nerveceller og tap av motoriske og kognitive funksjoner hos pasienter.
Visste du at ...
I noen sjeldne tilfeller av metakromatisk leukodystrofi var den ansvarlige genetiske mutasjonen ikke lokalisert på ARSA-genet, men på et annet gen som koder for en fundamental aktivator av sulfatidmetabolismen. I disse tilfellene snakker vi mer riktig med metakromatisk leukodystrofi på grunn av aktivatormangel . Derfor er aktiviteten av arylsulfatase A normal hos pasienter som opplever denne mutasjonen, men sulfatidene nedbrytes ikke - derfor akkumuleres de på grunn av mangelen på den nevnte aktivatoren.
symptomer
Symptomer og kliniske manifestasjoner av metakromatisk leukodystrofi
Symptomene og kliniske manifestasjoner av metakromatisk leukodystrofi kan være mer eller mindre alvorlige avhengig av skjemaet (sen-spedbarn, tidlig ungdommen, sen ungdommen, voksen) som påvirker pasienten.
I alle tilfeller rapporterer pasientene i alle former en gradvis forverring av motor- og nevokognitive funksjoner oppnådd opp til det øyeblikket sykdommen manifesterer seg. Dessverre er diagnosen ikke alltid rettidig fordi symptomene kan manifestere seg på en subtil måte, utvikle seg sakte. Som det gjentas flere ganger, er sen-infantile og juvenile former den alvorligste, både med hensyn til symptomatologi og med hensyn til kurs og utfall - dessverre uheldig - av sykdommen.
Følgende er de viktigste symptomene, manifestasjoner og kliniske tegn som karakteriserer hver form for metakromatisk leukodystrofi.
Sen infantil form
Denne form for metakromatisk leukodystrofi er den mest utbredte og sannsynligvis den mest alvorlige. Den er preget av en merket sulfatiduri (forekomst av sulfatider i urinen) og ved en betydelig reduksjon i nervedannelsen ; aktiviteten av arylsulfatase A er ekstremt redusert eller til og med fraværende . Denne form for metakromatisk leukodystrofi er vanligvis manifestert i den perioden barnet begynner å gå (mellom seks måneder og to år) med symptomer som vanskeligheter med å gå, hypotoni og optisk atrofi . Sykdommen fortsetter med en motorisk regresjon etterfulgt av tap av kognitive funksjoner . Pasienter som lider av sen-infantil form, mister derfor gradvis evnen til å gå og snakke, selv om de fortsatt kan kommunisere gjennom øyebevegelse, gråt eller latter. Når sykdommen utvikler seg, opplever vi imidlertid tap av evnen til kommunikasjon og bevegelse: barn sliter med å bevege øynene og har problemer med å svelge og har problemer med å puste. Dessverre dør pasienten innen få år med de første symptomene.
Ungdomsformer
Det er to ungdomsformer av metakromatisk leukodystrofi: de tidlige og sene formene som forekommer henholdsvis mellom fire og seks år og mellom seks og tolv år. Også i dette tilfellet er det sulfatiduri og en reduksjon i aktiviteten av enzymet arylsulfatase A, som imidlertid synes å være mindre markert enn i sen infantilform.
Ungdomsformene manifesterer seg med en arrestasjon av den psykiske utviklingen som følger motordressjonen, ofte ledsaget av symptomer som ataksi og kramper .
Ungdomsformene går langsommere enn den sen-infantile form, men disse er imidlertid svært alvorlige forhold med tragiske implikasjoner. I denne sammenheng anslås det at de fleste pasienter med ungdomsformer av metakromatisk leukodystrofi vil dø før 20 år.
Voksenform
Den voksne form for metakromatisk leukodystrofi forekommer vanligvis etter 12 år, noen ganger selv etter 15-16 år. Utbruddet er subtilt, så mye at det ofte gjøres diagnosen kun i voksen alder. Progresjonen er langsommere enn infantile og juvenile former, men fortsatt preget av et gradvis tap av motor og neurokognitive evner .
Selv den voksne form er preget av sulfatiduri, selv om det ser ut til å være bestemt mindre merket enn det som er tilstede i infantilformen. Når det gjelder aktiviteten av arylsulfatase A i den voksne form, er det vanligvis en gjenværende enzymaktivitet .
diagnose
Hvordan kan du diagnostisere Metakromatic Leukodystrophy?
Diagnosen av metakromatisk leukodystrofi er laget på grunnlag av symptomene som oppstår i barnet og på grunnlag av både instrumentelle og laboratorietester, for eksempel:
- Doseringen av den enzymatiske aktiviteten av arylsulfatase A;
- Doseringen av sulfatider som ikke metaboliseres i urinen;
- Genetiske tester for påvisning av mutasjoner i ARSA-genet;
- Måling av nerveledningshastighet (faktisk hos pasienter med metakromatisk leukodystrofi, er nerveledningens hastighet redusert);
- Tomografi og magnetisk resonans, takket være det er mulig å markere tilstedeværelsen av anomalier i den hvite delen av hjernen som er typisk for leukodystrofer.
Prenatal Diagnose av Metakromatisk Leukodystrofi
Prenatal diagnose av sykdommen kan gjøres i de tilfeller hvor det er en graviditet som anses å være i fare, som det for eksempel skjer i nærvær av en familiehistorie av metakromatisk leukodystrofi. Prenatal diagnose av sykdommen kan gjøres ved amniocentesis eller villocentesis .
Identifikasjon av sunne bærere av metakromatisk leukokstrofi
Testing for bestemmelse av den enzymatiske aktiviteten av arylsulfatase A er ikke bare nyttig for diagnostisering av sykdom hos pasienter, men kan også være nyttig for å identifisere friske bærere i risikofylte familier. Av samme grunn er det også mulig å utføre bestemte genetiske tester.
Å forstå om en person er en sunn transportør eller ikke, er veldig viktig fordi det på denne måten er mulig å vite om du risikerer å overføre den genetiske mutasjonen til barna dine.
Mulig kur
Er det en kur for metakromatisk leukodystrofi?
Dessverre er det for øyeblikket ingen definitiv kur for metakromatisk leukodystrofi, og terapiene som for tiden er gitt til pasienter, er for det meste støttende og symptomatiske .
I enkelte utvalgte tilfeller er det mulig å vurdere muligheten for å utføre et benmarg eller navlestrengs stamcelletransplantasjon hos pasienter med sen barndoms- eller ungdomsform, for å forsøke å gjenopprette nevokognitiv funksjonalitet. Men - foruten å være en svært komplisert prosedyre - er effekten av en benmargstransplantasjon i metakromatisk leukodystrofi ikke garantert.
Fremtidige forhåpninger for metakromatisk leukokstrofi: genterapi
For behandling av metakromatisk leukodystrofi studeres bruk av genterapi for tiden. Denne spesielle typen terapi har til hensikt å behandle genetiske sykdommer som metakromatisk leukodystrofi ved å sette "korrekt" og ikke-mutert genetisk materiale inn i pasientens celler.
I denne forbindelse ble det gjennomført en interessant tilnærming basert på genterapi som har gitt oppmuntrende resultater i Italia, startet i 2010 ved San Raffaele-Telethon-instituttet i Milano. Den terapeutiske protokollen som er utviklet her, sørger for innsamling av stamceller fra pasientens benmarg, korrigering av genetisk materiale i laboratoriet ved å introdusere vektoren som inneholder det ikke-muterte genet (definert som et " terapeutisk gen ") og reintroduksjonen av celler i pasienten. Studien i spørsmålet innebar flere pasienter, både i pre-symptomatisk fase og i de første faser av sykdommen (manifestasjon av de første symptomene). Behandling av pasienter i pre-symptomatisk fase var mulig fordi sykdommen ble diagnostisert tidlig fordi den var tilstede i de eldre søskenene til de samme pasientene.
Resultatene som ble oppnådd var svært oppmuntrende med hensyn til åtte av pasientene i den pre-symptomatiske fasen som har hatt stor nytte av behandlingen med genterapi (forebygging av sykdommen eller arresteringen av dens progresjon). Med hensyn til pasienter som allerede hadde de første symptomene på metakromatisk leukodystrofi, var de oppnådde resultatene mer variable, og det er derfor behov for mer detaljert forskning for å avgjøre om genterapi kan være effektiv selv etter sykdomsutbruddet.
Genterapi synes imidlertid å være den eneste terapeutiske tilnærmingen som kan gi konkret håp til pasienter med metakromatisk leukodystrofi.
