endotelin

Biologisk rolle

Som uttrykket antyder, er endotelene en familie av peptider utskilt av endotelceller. Deres handling er vasokonstrictor og markant hypertensive.

Endotelfysiologi

Samlet danner endotelceller den innerste foringen av blodkar, og representerer derfor kontaktelementet mellom blod og arterievegg. Dette grensesnittet, en gang betraktet som en dekning, beskrives for øyeblikket som et ekte dynamisk og komplekst organ. Blant de mest kjente stoffene utskilt av ca. 3 kg endotel som er tilstede i en medium organisme, husker vi:

• Nitrogenoksyd: gass frigjøres raskt som respons på ulike vasodilatoriske stimuli og deretter inaktivert innen få sekunder, utøver en vasodilaterende virkning, derfor hypotensiv og hemmer produksjonen av ET-1
• Endotelin (ET-1): peptid med en vasokonstriksjonsvirkning, derfor hypertensiv, som oppstår sakte og varer fra minutter til timer. Syntesen synes også å øke den av nitrogenoksyd, noe som igjen reduserer endotelin-indusert vasokonstriksjon med en balanseeffekt
• Prostacykliner (PGI2): hemmer blodplateaggregasjon og fungere som vasodilatatorer

Normalt er det en balanse mellom vasokonstriktive og vasodilerende faktorer, men når endotelene syntetiseres i store mengder, bidrar de til utbruddet av hypertensjon og hjertesykdom.

For tiden er det kjent tre endothelin isoformer :

Endothelin-1 (ET-1) er et peptid på 21 aminosyrer: det er den eneste eller i alle fall den viktigste isoformen som er syntetisert av endotelet, isolert for første gang av Yanagisawa i 1988; det er i mindre grad også syntetisert av glattmuskel, tarm og binyrene, og i gode mengder også av nyre og hjerne

ET-2 og ET-3 endotelene er i stedet peptider, som alltid består av 21 aminosyrer, syntetisert i andre kroppssider: ET-2 er fordelt mye mindre og er til stede fremfor alt i nyrene og i tarmene; ET-3 er konsentrert i hjernen, lungene, tarmene og adrenalene

Syntese og biologiske funksjoner

Syntesen av ET-1, vist skjematisk i figuren, er svært kompleks: den starter fra et stort forløpermolekyl, preproendothelin, som deretter gjennomgår en serie enzymatisk intervensjoner som reduserer den først til "grande endothelin" (stor ET) og deretter - ved virkning av endotelinomdannende enzym (ECE-1 eller endotelinomdannende enzym ) - til endotelin 1 (ET-1).

Syntese av endotelin-1 er stimulert av mange faktorer med vasokonstriksjonsvirkning, frigjort under traumer eller inflammatoriske tilstander

trombin, angiotensin II, katekolaminer, vasopressin, bradykinin, hypoksi, proinflammatoriske cytokiner (interleukin-1, tumormekrosefaktor-a)

mens det er hemmet av:

nitrogenoksyd, natriuretiske peptider, heparin, PGE2, PGI2, høyflytspenning

funksjoner

I tillegg til de kraftige vasokonstriktoregenskapene som hovedsakelig er rettet mot koronar, utfører nyrene og cerebrale kar med intensitet 10 ganger større enn angiotensin-endotelin 1 en virkning:

• positiv inotrope på hjertet (øker dens sammentrekningsstyrke)
• stimulering av celleproliferasjon, med mitogen effekt på glatte vaskulære muskelceller
• modulator av sympatisk systemaktivitet og renin-angiotensinsystemet

Klinisk betydning

Under fysiologiske forhold er blodkonsentrasjonen av ET-1 ganske lav, og i alle fall lavere enn den som er i stand til å utøve vasokonstrictorvirkningen. Endotelene har derfor en ledende rolle i å opprettholde basal vaskulær tone, som virker i synergi med andre faktorer.

I tillegg til økt blodtrykk spiller entothelin-1 en viktig rolle i betennelse og atherogenese. Faktisk oppstår en massiv plasmaøkning i endotelin under alvorlige kardiovaskulære hendelser, som for eksempel kardiogent sjokk, akutt myokardinfarkt, større operasjon og levertransplantasjon.

• plasmakonsentrasjonen av ET er høyest i de tidlige stadier av akutt myokardinfarkt og reduseres gradvis i de følgende timer
• i tilfelle komplisert akutt myokardinfarkt forblir endotelinverdiene høye selv i flere dager.

Som en laboratoriemarkør synes endotelin-1-nivåene å være omvendt proporsjonal med pasientens overlevelsestid (jo høyere og mer vedvarende pasientens tilstand er):

Endotelin-1 nivåer er høye selv i nærvær av:

• pulmonal hypertensjon
• hjertesvikt
• nyresvikt
• nyre-iskemi
• skrumplever og ascites

mens i nærvær av arteriell hypertensjon, forekommer forsøksdataene noe uoverensstemmende, slik at endotelinnivåene generelt er overliggende til de som finnes hos normotensive pasienter. Generelt er imidlertid ET-1 nivåer høyere hos hypertensive pasienter med avansert sykdom, sannsynligvis på grunn av vaskulære komplikasjoner relatert til hypertensjon.

Endothelin-reseptorer

For å utføre sin virkning, interagerer endotelene med minst to forskjellige reseptor subtyper:

• ET-A:
  • HYPERTENSIV EFFEKT → vasokonstriksjon, økt styrke av hjertets sammentrekning og aldosteronblodkonsentrasjon, noe som resulterer i natriumretensjon
  • høy affinitet for ET-1 og i mindre grad for ET-2
  • uttrykt hovedsakelig på nivået av vaskulær glatt muskel
• ET-B:
  • HYPOTENSIV EFFEKT → stimulering av disse reseptorene - sekundært til økningen i produksjon av nitrogenoksid - inducerer vasodilasjon med det formål å modulere (dempere) de vasokonstriktive og mitogene virkningene av endotelinet
  • lik avfinitet for de tre isoformene
  • uttrykt hovedsakelig i endotel- og glattmuskelceller

Eksistensen av en tredje type reseptor er også blitt foreslått

• ET-C:
  • HYPOTENSIV EFFEKT
  • høy affinitet for ET-3
  • uttrykt hovedsakelig på nivået av nervesystemet

Endotelene og antihypertensive stoffer

Klarert, i det minste i bred grad, endotelins biologiske rolle, fokuserte forskernes innsats på syntese av stoffer som kunne blokkere deres binding til ET-A-reseptoren, eller redusere syntesen deres ved å blokkere aktiviteten til enzymet ECE- 1 ( Endothelin konvertering enzym ); i begge tilfeller var formålet med legemidlet å oppheve vasokonstrictoren og derfor hypertensive effekten av endotelin, hvorved man fikk stoffer som er svært nyttige ved behandling av hypertensjon og forebygging av komplikasjoner, spesielt ved nyre nivå.

Et legemiddel som nylig har gått inn i terapi er bosentan, en dobbel antagonist av ETa og ETB, tatt oralt og brukt til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon. Andre stoffer, som ambrisentan og sitaxentan, virker som selektive ETa-reseptorantagonister.