Så langt tilbake som 429 f.Kr. observerte den athenske historikeren og militære tukydider - som beskriver Apenes pest under den Peloponnesiske krigen - at de helbredte sjelden ble syk en gang, og aldri dødelig.
I dag vet vi at denne typen " naturlig vaksinasjon " skyldes det faktum at antistoffene, når de er aktivert etter at en sykdom har oppstått, fortsetter å gi resistens mot det i lange perioder (i noen tilfeller gjennom hele livet).
Omkring 1000-tallet, i Kina og India, hadde empirisk erfaring spredt vanen med å bruke patologisk materiale fra pasienter som lider av kopper ( Variola minor ), for å behandle raske mennesker (" variolisering ") slik at de kunne smitte. På denne måten, da infeksjonen ble overvunnet, var de behandlede individene immun mot de alvorligste former for sykdommen ( Variola vera og Variola haemorragica ).
Fra begynnelsen av 1700-tallet har funn med hensyn til produksjon og administrasjon av vaksiner gitt menneskeheten et av de mest formidable midler for forebygging og bekjempelse av smittsomme sykdommer.
Legeren Edward Jenner observerte at bønnene som hadde kontrahert kuper (mye mindre alvorlig enn den menneskelige varianten) ved å melke kyrene, da sykdommen var blitt overvunnet, aldri tok seg til menneskekopper. I 1976 prøvde Jenner å injisere materiale fra en koppepustule til en 8 år gammel gutt, og sykdommen utviklet seg ikke.
Begrepet vaksine ( fra ku, til ære for Jenners oppdagelse) begynte offisielt kun i medisinsk litteratur 100 år senere, i 1881, takket være Louis Pasteur . Den franske biologen lyktes i å overvinne miltbrand ved hjelp av en dempet kultur av miltbrandbaciller.
