Formålet med Parkinsons sykdomsbehandling er å erstatte dopaminmangel på striatumnivået ved å etterligne fysiologisk stimulering. Det er kjent at hovedbehandlingen består i administrasjon av levodopa, som har funksjonen til å øke konsentrasjonen av dopamin i hjernen .
De positive effektene av levodopa er orientert mot sykdommens motoriske symptomer, men ofte er dette legemidlet ansvarlig for utbruddet av dyskinesiene som er diskutert ovenfor. Derfor har vi en tendens til å utsette levodopa-behandlingen så mye som mulig.
Dessverre, selv i dag, er terapeutiske rettsmidler for Parkinsons sykdom symptomatisk og kan ikke føre til en remisjon av sykdommen.
narkotika
For å lære mer: Legemidler til behandling av Parkinsons sykdom
De mest brukte stoffene vil bli beskrevet nedenfor:
- Levodopa : (L-3, 4-dihydroksyfenylalanin eller L-dopa), er den fysiologiske forløperen for dopamin og av denne grunn er det i stand til å forbedre symptomene på Parkinsons sykdom. Dessverre begrenser motor- og ikke-motoriske bivirkninger sitt terapeutiske potensial sterkt. Til tross for alt, etter 40 års klinisk bruk, er det fortsatt den optimale behandlingen for Parkinsons sykdom. Det administreres vanligvis oralt, og en del av absorpsjonen oppstår på det proksimale nivået i tolvfingertarmen, hvorfra det takket være et aktivt transportsystem når blodet. For å diffundere inn i sentralnervesystemet, må levodopa krysse blod-hjernebarrieren. Dette tillates av et natrium-avhengig, mettbart transportsystem som er vanlig for andre aromatiske aminosyrer.
Graden av intestinal absorpsjon avhenger av hvilken type formulering som brukes (tabletter eller flytende form), men også på graden av gastrisk fylling og tømming. Det er begrensende faktorer som kan negativt påvirke passasjen av stoffet i sentralnervesystemet, for eksempel proteinrike måltider (på grunn av konkurransen som kan etableres mellom andre aminosyrer som er tilstede i tarmen og levodopa). Andre begrensningsfaktorer kan for eksempel være fysisk aktivitet, fordi den reduserer den mesenteriske blodstrømmen, individets alder (for eksempel hos eldre, levodopa absorberes mer) og transittfartens hastighet på tarmnivå. Endelig forårsaker en redusert hastighet av gastrisk tømming og bruk av antikolinerge stoffer en forsinkelse i å nå plasmanivået av levodopa.
Etter absorpsjon forsvinner levodopa raskt fra blodet og metaboliseres for det meste på perifert nivå av dopa-dekarboksylaser, som finnes i leveren, tarmen og kapillærene. Det er nå kjent at dopamin, i motsetning til L-dopa, ikke er i stand til å krysse blod-hjernebarrieren på grunn av sin kjemiske struktur. Derfor forblir det på perifert nivå, forårsaker det bivirkninger som kvalme, oppkast og ortostatisk hypotensjon. Dette fører til en økning i dosen av levodopa for å oppnå en terapeutisk fordel.
For å overvinne dette problemet er perifere dopa-dekarboksylaseinhibitorer blitt formulert, slik som beserazid og karbidopa, som må administreres i kombinasjon med levodopa for å forbedre absorpsjon og passasje inn i sentralnervesystemet. Disse inhibitorene gjør det derfor mulig å redusere den daglige dosen medisinering som brukes. Siden bare 1-3% av den administrerte levodopa er i stand til å nå sentralnervesystemet (der det er omdannet til dopamin), er mengden som er tilgjengelig for å utføre sin virkning på striatumnivået svært liten; Preparater med langsom frigivelse er derfor formulert for å forbedre farmakologiske egenskaper av legemidlet. Disse formuleringene gjør det mulig å opprettholde striatal dopamin nivåer så stabil som mulig og redusere motoriske svingninger hos pasienter som lider av Parkinsons sykdom. Den største fordelen med disse forsinkede frigjøringspreparatene er at de øker effekten av stoffet og forbedrer natt og morgen mobilitet. De to viktigste forsinkelsesløsninger er Madopar ®, som består av levodopa og beserazid i et 4: 1-forhold, og Sinemet ®, som i stedet inneholder assosiasjon av levodopa og karbidopa i forbindelse med 4: 1.
Det er også preparater som har en rask absorpsjon som den spredbare Madopar, oppløselig i vann. Den når raskt absorpsjonsområdet og gjør det mulig å løse de såkalte "prandial off" -perioder. En av fordelene ved denne typen behandling er at den kan brukes til pasienter med svelgingproblemer, og gir et raskt effektrespons.
Andre typer formuleringer gjennom hvilke levodopa kan administreres, kan variere fra pasient til pasient, avhengig av de bivirkninger individet presenterer. Det erindres om at et farmasøytisk preparat nylig er blitt patentert som muliggjør transdermal administrasjon av levodopa . Dette preparatet vil kunne gi kontinuerlig penetrasjon av legemidlet gjennom huden, noe som gjør konsentrasjonen stabil ved nivået av blodsirkulasjonen og dermed overvinne grensene på grunn av ikke-kontinuerlig administrasjon av levodopa.
Personen som lider av Parkinsons sykdom, etter behandling med levodopa, bruker en første periode som kalles " terapeutisk bryllupsreise ", som varer fra 2 til 5 år, hvor terapien nesten kontrollerer symptomene, og individet spiller en nesten normalt liv. Faktisk er stoffet effektivt i enhver pasient i Parkinsons sykdom, uavhengig av varighet, alvorlighetsgrad og alder av sykdomsutbrudd. Deretter oppstår imidlertid en fase der det foreligger en reduksjon av levodopas effekt, og følgelig er det en forverring av symptomene på sykdommen. Imidlertid er selv i dag, sammenlignet med andre tilgjengelige dopaminerge terapier, dopaminutskiftningsterapi med levodopa, forbundet med en større forbedring i motorfunksjonen og en større nedgang i utviklingen av funksjonshemning. Videre er levodopa et av de best tolererte legemidlene, særlig hos eldre personer.
En annen klasse medikamenter som brukes til behandling av Parkinsons sykdom er den for dopaminagonister, som direkte stimulerer dopaminreseptorer plassert på nivået etter postsynaps, uten å være tidligere omdannet til dopamin. Disse stoffene er representert av en heterogen gruppe av molekyler, delt i henhold til deres kjemiske struktur i to undergrupper, ergolinika og ikke-ergolinika . La oss se dem i detalj.
- Bromokriptin, kjent for det kommersielle navnet PARLODEL ®: Det er en alkaloid av ergotamin som hovedsakelig stimulerer D2-reseptorene, serotonerg og noradrenerg i hjernestammen. Bruk av dette stoffet forekommer oralt, karakterisert ved rask absorpsjon; utskillelse oppstår i gallen. En enkelt dose bromokriptin er tilstrekkelig til å oppnå klinisk forbedring hos pasienten 30-60 minutter etter administrering. Det er derfor et effektivt legemiddel både ved lave og høye doser, hvor manifestasjonen av bivirkninger er doseavhengig. Blant de vanligste bivirkningene av bromokriptin er det kvalme, oppkast, ortostatisk hypotensjon, hallusinasjoner, mental forvirring, vasospasme i ekstremiteter. Sammenlignet med monoterapi, er dets bruk i kombinasjon med levodopa å foretrekke.
- Lisuride (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): er en vannløselig ergolinisk alkaloidalkaloid som stimulerer D2 postsynaptiske reseptorer i striatumet. Det virker også som en delvis antagonist av D1 og fra svak agonist til postsynaptisk 5HT. Også i dette tilfelle tilføres oral administrasjon og legemidlet er preget av god absorpsjon. Effekten varer i 2-4 timer. Lisuride brukes oralt både som monoterapi og i kombinasjon med andre legemidler og er svært effektivt for å redusere symptomer på Parkinsons sykdom, inkludert tremor. Lisuridet kan også brukes subkutant eller intravenøst, og oppnå reduksjon i motorfluktuasjoner og bivirkninger.
Mens tilstedeværelsen av presynaptisk dopamin er nødvendig for virkningen av bromokriptin, er lysuridets virkning uavhengig.
- Pergolide (NOPAR®): Halvsyntetisk ergolinderivat, strukturelt lik bromokriptin, men med lang varighet av virkning (over 16 timer). Pergolide stimulerer D2 og svakt også D1, og dette forbedrer effektiviteten, fordi det har positive effekter på motorfluktuasjoner. Men over tid ser pergolide ut til å miste effekt, kanskje på grunn av en mekanisme for nedregulering av dopaminerge reseptorer.
- Cabergoline (CABASER®, DOSTINEX®): ergolinisk agonist av D2- og D1-reseptorer, og svak 5HT-reseptoragonist. Den har halveringstid fra 24 til 65 timer, slik at fordelen vil være å opprettholde konstante og langvarige narkotika nivåer. Bruken er til oral administrering, der det er god absorpsjon på gastrointestinalt nivå. Det ble funnet å være spesielt nyttig når det ble gitt i kombinasjon med levodopa, fordi de to stoffene sammen gir en reduksjon i "off" -perioden og er spesielt nyttige i de avanserte stadier av Parkinsons sykdom. Det er også observert at i monoterapi er den effektiv i de tidlige stadiene av sykdommen, men etter fem år krever omtrent 64% av pasientene bruk av cabergolin i kombinasjon med levodopa.
- Apomorfin : selektiv agonist av D1- og D2-reseptorer. Administrasjonen er subkutan eller intravenøs og små doser av levodopa er forbundet med den. Den har en halveringstid på 40-50 minutter, effekten skjer raskt og varer 45-90 minutter. Apomorfin brukes også til kliniske tester for å diagnostisere parkinsonske syndromer. Ved begynnelsen av behandlingen kan bivirkninger oppstå som kvalme, oppkast, døsighet og hypotensjon, og det er derfor det brukes generelt i kombinasjon med domperidon, en selektiv antagonist av perifere D2-reseptorer.
- Ropinirol (REQUIP ®): potent selektiv agonist av D2 og D3 reseptorer, med en halveringstid på ca. seks timer. Det når plasmakonsentrasjon på 90 minutter. Oral absorpsjon er rask og stoffet har en biotilgjengelighet på 55%, fordi den blir utsatt for hepatisk førstepasmetabolisme. Det er veldig godt å tolerere og er effektivt både i de tidlige stadier, hvor det brukes alene eller i avanserte stadier av Parkinsons sykdom, der den brukes i kombinasjon med levodopa.
- Pramipexol (MIRAPEX ®): selektiv agonist for D3-reseptorer. Det brukes oralt og har god gastrointestinal absorpsjon. Dette legemidlet har en halveringstid på 8-12 timer og en biotilgjengelighet på over 90%. Levodopa og pramipexolbasert terapi i avanserte stadier av sykdommen induserer en 27-30% reduksjon i Parkinsons sykdom. Selv om stoffet har god toleranse, kan det oppstå ulike bivirkninger som døsighet, kvalme, hypotensjon og hallusinasjoner.
Det har også vist seg at noen dopaminagonister synes å ha nevrobeskyttende egenskaper, i praksis synes de å redusere utviklingen av nevrogenerasjon, uten å fjerne årsakene til sykdommen.
Til slutt presenterer dopamin-agonistmedikamenter moderat effekt og senker motoriske symptomer. Problemet er bestemt av at de forårsaker bivirkninger som gastrointestinal, kardiovaskulær, fibrose, søvnighet og, sammenlignet med levodopa, en større frekvens av psykiatriske problemer. Det har blitt observert at bruken av slike legemidler ser ut til å være relatert til impulskontrollforstyrrelser, for eksempel patologisk gambling, hypersexualitet og binge eating disorder, som forekommer omtrent 13-17% av pasienter som bruker denne terapien. Av denne grunn starter behandlingen med lave doser og går så gradvis til høyere doser.
Blant legemidlene for behandling av Parkinsons sykdom, finnes også monoaminoksidasehemmere . MAOer (monoaminooksidaser) er enzymer lokalisert i den ytre membran av mitokondrier som har funksjonen til å katalysere oksidativ deaminering av eksogene og endogene aminer, inkludert dopamin, serotonin og noradrenalin. MAOer kan eksistere i 2 isoformer: MAO-A, lokalisert i adrenerge og serotoninergiske nerveender både på sentralt og perifert nivå, og MAO-B, bestående av isoenzymer mer uttrykt i hjernen og i basalganglia. De har funksjonen til å konvertere dopamin til inaktiv 3, 4-dihydroksy-fenyleddiksyre. Derfor kan reduksjon av dopaminkatabolisme ved MAO-er indusere en økning i dopaminerg tone. Spesielt synes selektive MAO-B isoforminhibitorer å være bedre for behandling av Parkinsons sykdom. Videre har det også vist seg at inhiberingen av disse isoenzymer reduserer dannelsen av peroksider som kommer fra metabolismen av dopamin og dermed produksjon av frie radikaler og oksidativt stress på nivået av den svarte substansen.
Uten å gå i detalj, er de narkotika som oftest brukes som MAO-B-hemmere, :
- selegilinet, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Selegilin har vist seg å forsinke utviklingen av Parkinsons sykdom, slik at den nødvendige dosen av levodopa blir redusert. Det er også effektivt mot motoriske symptomer i de tidlige stadiene av sykdommen. Forbedringen varer imidlertid ikke over tid.
- Rasagilin, et stoff som også har vist seg å ha en nevrobeskyttende virkning, ikke på grunn av inhibering av MAO-B.
En annen kategori av legemidler som brukes til Parkinsons sykdom, er gitt av inhibitorer av katechol-O-metyltransferaser (COMT), allestedsnærværende enzymer i kroppen som hovedsakelig befinner seg i cytoplasma og i plasmamembranen til postsynaptiske celler. COMTene er involvert i den sentrale metabolismen av dopamin og i den perifere delen av levodopa, og dermed deres inhibering bestemmer en bemerkelsesverdig økning av perifere og sentrale nivåer av L-DOPA og en blokk av den sentrale katabolismen av dopamin.
COMT-hemmere brukes til behandling av pasienter med Parkinsons sykdom som viser en flytende respons på levodopa, på grunn av deres evne til å opprettholde stabile dopaminnivåer i plasma. Blant dem er Entacapone eller COMTAN ® og Tolcapone eller TASMAR®.
Dopaminmangel, typisk for Parkinsons sykdom, induserer kolinerg hyperaktivitet. Av denne grunn var antikolinerge legemidler de første legemidlene som ble brukt til behandling av motoriske defekter relatert til sykdommen. Virkningen av disse stoffene ser ut til å være korrelert med ubalansen som oppstår mellom acetylkolin og dopamin i striatumet. Imidlertid har disse legemidlene en beskjeden klinisk effekt, hovedsakelig rettet mot muskelstivhet og tremor, mens de viser en ganske dårlig effekt mot akinesi og på nivå av strukturell svekkelse. Blant de mest brukte antikolinergene nevner vi ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® og KEMADRIN®.
Glutamatantagonister har også blitt studert som potensielle legemidler til behandling av Parkinsons sykdom. Faktisk kan tapet av dopamin som oppstår i sykdommen også forårsake glutamatergisk hyperaktivitet i NMDA og ikke-NMDA-reseptorer lokalisert i basalganglia. Denne hyperaktiviteten påvirker motorunderskuddet av Parkinsons sykdom. Blant disse stoffene finner vi amantadin eller MANTADAN ® som virker ved å blokkere glutamat NMDA-reseptorene og stimulere frigivelsen av dopamin.
Endelig har det vist seg at i basale ganglia samhandler adenosinreceptorene og de av dopamin på en motsatt måte, slik at ved å blokkere adenosinreceptorene, type A2A, blir den dopamin-medierte responsen forsterket. Det har også blitt observert at A2A-reseptorer er co-lokalisert med D2-type dopaminerge reseptorer i striberblegne nevroner. Derfor er A2A-reseptorantagonister (histradefillin) blitt foreslått for behandling av Parkinsons sykdom.
