Antifungale midler - eller antifungale midler - er legemidler som brukes til å behandle infeksjoner forårsaket av sopp, inkludert gjær og mugg. Disse infeksjonene kalles mykoser .
Innledning
Dette argumentet gjelder imidlertid ikke for immunkompromitterte personer. Faktisk har spredning av aids og bruk av kraftige immunosuppressive stoffer i forebygging av avstøt i transplantasjoner og kreftkreftbehandling økt forekomsten av potensielt dødelige soppinfeksjoner. Derfor har behovet oppstått for å utvikle stadig effektive og sikre antifungale stoffer.
Sværheten i å utvikle antifungal stoffer ligger i den høye selektiviteten de må ha. Faktisk er forskjellene mellom soppceller og pattedyrceller svært få, siden begge er eukaryote celler.
Men selv om det er minimal, er det noen forskjeller mellom disse to celletyper:
- Tilstedeværelsen av cellevegget i soppceller, men ikke hos de av pattedyr;
- Sammensetningen av cellemembraner. Spesielt varierer soppcellemembranene fra de av pattedyr for sterolene som er tilstede innenfor dem. Steroler er uunnværlige komponenter i cellemembranen; ergosterol er tilstede i soppceller, mens kolesterol er tilstede i pattedyrceller.
Det er derfor klart hvorfor cellevegg og ergosterol utgjør to av hovedmålene for antifungal terapi.
Klasser av antifungale stoffer
Sammenfattende er målene for en antifungal terapi som er selektiv bare for soppceller hovedsakelig to: soppcellevegg og ergosterol inneholdt i cellemembranen.
Derfor fungerer de fleste antifungal stoffer ved å ødelegge eller forstyrre syntesen av disse to grunnleggende komponentene for soppceller.
Klassene av antifungale legemidler som for øyeblikket er på markedet, beskrives kort nedenfor.
Antifungaler som endrer cellemembranen
Fra kjemisk synspunkt er disse antifungale stoffene polyener, dvs. de er alifatiske hydrokarboner som inneholder mange karbon-karbon-dobbeltbindinger innenfor deres kjemiske struktur.
Disse polyenene har en høy affinitet for sterolholdige cellemembraner. Nærmere bestemt har polyener en stor affinitet for ergosterolholdige membraner (slik som svampe).
Disse stoffene er i stand til å passe inn i cellemembranen og øke permeabiliteten. Denne økningen får cellene til å miste bestanddeler som er essensielle for dem (for eksempel ioner og små organiske molekyler) og - følgelig de dør.
Nystatin, amfotericin B og natamycin tilhører denne klassen av legemidler.
Ergosterolbiosynteseinhibitorer
Disse stoffene virker ved å hemme en av de viktigste enzymene av ergosterolsyntesen, 14a-demetylase.
Med inhiberingen av dette enzymet er det opphopning av ergosterolprekursorer; denne akkumuleringen genererer forandringer i permemabiliteten til cellemembranen og forårsaker forandringer i membranproteins funksjon, og derved fordømmer soppcellen til bestemt død.
Narkotika som tilhører denne klassen er mange; disse inkluderer ketokonazol, itrakonazol, terconazol, flukonazol, vorikonazol og posakonazol .
Squalene epoxidase inhibitorer
Squalene epoxidase er et enzym involvert i syntese prosessen med ergosterol.
Spesielt omdanner dette enzymet squalen (en forløper for ergosterol) til squalen epoksid (en annen forløper for ergosterol) som - etter andre enzymatiske reaksjoner - omdannes til ergosterol.
Inhibering av squalen epoxidase forårsaker:
- En reduksjon av det totale ergosterolinnholdet i soppcellemembranen, forårsaker dette forandringer i permeabiliteten til membranen selv og funksjonsfeil hos membranproteinene involvert i næringstransport og regulering av cellulær pH;
- En akkumulering av squalen inne i soppcellen som - når den når for høye mengder - blir giftig for cellen selv.
Alt dette fører til døden av soppcellen.
Denne klassen av antifungale stoffer inkluderer naftifina, terbinafin, tolnaftat og amorolfin .
Biosyntesehemmere av soppcellevegg
Disse antifungale midler hemmer et av enzymene involvert i syntese av soppcelleveggen, p-1, 3-glukansyntase. Dette enzymet er ansvarlig for syntesen av β-glukan, som er et grunnleggende element i cellevegget. En reduksjon i mengden av β-glukan inne i veggen fører til at den svekkes for å forårsake lysis av soppcellen.
Caspofungin, anidulafungin og micafungin tilhører denne klassen av legemidler.
Antifungal stoffer som virker med andre mekanismer
Det finnes også antifungale legemidler som ikke forstyrrer syntese av cellevegg eller membransteroler, men fungerer med forskjellige mekanismer.
Blant disse stoffene finner vi:
- Flucitosina : Det er en kraftig antisvamp som ikke har cytotoksisk aktivitet (giftig for cellen) per se. Flucytosin er faktisk et prodrug som er internalisert i soppceller, og her metaboliseres det til 5-fluorouracil (et cytotoksisk middel) som - etter ytterligere metabolisme - omdannes til 5-fluorodeoksyuridin, en metabolitt som kan forstyrre proteinsyntese. 5-fluorouracil brukes også som sådan i anti-tumor kjemoterapi.
- Griseofulvin : Dette stoffet er et antifungalt antibiotikum avledet fra en bestemt stamme av slekten Penicillium . Griseofulvin brukes hovedsakelig ved behandling av overfladiske mykoser. Når en gang er administrert oralt, er griseofulvin i stand til å innlemme i keratin og forhindre soppvekst. Videre ser det ut til at dette legemidlet kan forstyrre syntesen av mykotisk DNA.
- Ciclopirox : Dette stoffet brukes hovedsakelig ved behandling av overfladiske soppinfeksjoner. Ciclopirox har en veldig spesiell virkningsmekanisme, det vil si at den kan knelte (det vil si å knytte seg sammen med bestemte typer obligasjoner definert som "koordinative" eller "koordinerende") polyvalente kationer - som for eksempel Fe3 + - forårsaker dermed inhiberingen av metallavhengige enzymer funnet i soppcellen.
- Undecylensyre : denne antisvampen brukes hovedsakelig i infeksjoner forårsaket av dermatofytter (soppene som er ansvarlige for infeksjoner i huden, neglene og håret). Undecylensyre er imidlertid ikke i stand til å drepe soppcellen, men har en fungistatisk virkning (dvs. det hemmer soppproliferasjon) og utfører sin virkning på en ikke-spesifikk måte med cellemembranets komponenter.
