Noen forbindelser som tilhører de forskjellige individuelle gruppene vil bli kort beskrevet.
Skriv M1 muskarin reseptor agonist medisiner
Som beskrevet i den forrige artikkel, inneholder for tiden medisinene anvendt for Alzheimers sykdom inhibitorer av a-acetylkolinesterase. Ulempen med bruken av disse stoffene skyldes det faktum at de er basert på integriteten til nervestrukturene, som i Alzheimers pasient fortsetter å degenerere, og over tid gjør inhibitorene av? ™ mindre og mindre effektive acetylkolinesteraser. Videre er en annen ulempe ved at disse legemidlene er tilstede mangelen på selektivitet mot bestemte reseptorer. For tiden har mange vitenskapelige studier vist at stimuleringen av muskarinreceptorer av type M1, men ikke M2, kan føre til reduksjon av β-amyloidnivåer. En reduksjon i β-amyloidnivåer betyr å bremse utviklingen av Alzheimers sykdom, som, som tidligere beskrevet, også er preget av p-amyloidakkumulering.
Når det gjelder muskariniske M1-reseptorer, er de rikelig lokalisert i hippocampus og i cortex, to hjerneområder hvor det største cholinerge underskuddet oppstår, på grunn av det progressive tapet av kolinerge neuroner. Det er også kjent at M1-reseptorer er involvert i kortsiktig hukommelse.
Blant de forskjellige forbindelsene som for tiden blir testet, som virker på muskarin M1-reseptoren, synes det å være interessant å være AF102B og Talsaciclidina . Faktisk har langvarig behandling med disse legemidlene ført til en reduksjon av β-amyloidnivåer i cerebrospinalvæsken hos pasienter med Alzheimers sykdom. Dette har ført til hypotesen om at økningen i kolinerg funksjon kan redusere utviklingen av sykdommen ved å redusere akkumuleringen av β-amyloid.
Et annet interessant, men begrenset stoff er Xanomelin, som fungerer som en M1 / M4-agonist. Dette stoffet fører til forbedringer i kognitive funksjoner og en reduksjon av atferdsforstyrrelser som noen ganger følger med pasienter med Alzheimers sykdom. Dessverre har Xanomelina bivirkninger på gastrointestinalt nivå, og derfor er bruken av dette begrenset. For tiden blir det imidlertid studert for behandling av psykiske lidelser som skizofreni.
Nikotinreceptoragonistmidler
Tapet av kolinerge neuroner hos Alzheimers pasienter har antydet at nikotinreceptorer kan være et nyttig terapeutisk mål. Nylig har forskning fokusert på a7-type nikotinreceptoragonister, siden det er overveiende i hjernegrupper som viser kolinerg degenerasjon under Alzheimers sykdom. Videre ble det observert at stimulering av nikotinreceptorer av a7-type beskytter celler fra β-amyloid-indusert degenerasjon. Blant de forskjellige syntetiserte forbindelser har ABT-107 vekket særlig interesse, som viser kognitive forbedringer i aper, rotter og mus. Det har også blitt observert at denne forbindelsen induserer en forbedring av kortsiktig hukommelse når det gis i kombinasjon med donepezil, en inhibitor av? Acetylcholinesterase. ABT-107 ble også nylig testet hos mennesker i sunne kontroller, og ble vist å tolereres godt, med god farmakokinetikk og bare milde bivirkninger.En annen forbindelse, fortsatt i forsøksfasen, som synes å gi lovende svar, er EVP-6124 . I klinisk fase ble det først testet på 48 deltakere som presenterte mild til moderat Alzheimers sykdom. Disse pasientene ble behandlet i 30 dager med EVP-6124, i kombinasjon med en klassisk acetylkolinesteraseinhibitor. Resultatene som ble oppnådd indikerte at bivirkningene ikke var alvorlige, og det ble også observert noen forbedringer i nivået av oppmerksomhet, verbal fluiditet og utøvende funksjoner (for executive-funksjoner s '? Betyr et sett av nødvendige prosesser å utføre en bestemt oppgave, for eksempel arbeidshukommelse, problemløsing, design og mer).
Anti β-amyloid antistoffer
Anti-β-amyloid monoklonale antistoffer blir brukt, gjennom passiv immunisering, i et forsøk på å redusere β-amyloidproteinivåer. Blant disse monoklonale antistoffene, fremdeles i forsøksfasen, kan bapineuzumab bli funnet, for eksempel. Fase 2 (eller terapeutisk undersøkende) studier har blitt utført, hvor den terapeutiske aktiviteten til det potensielle stoffet begynner å bli undersøkt, det er dets evne til å produsere de ønskede helbredende effekter på den menneskelige organismen. Det ble observert at bapineuzumab i en prøve førte til reduksjon av p-amyloidprotein. Dessverre ble det i andre kliniske studier ikke observert forskjeller i kognitive evner mellom gruppen behandlet med potensielle legemidler og placebogruppen. Når det gjelder bivirkninger observert i begge forsøkene, viste 10% av individene som deltok i forsøket vasogent cerebralt ødem, trolig assosiert med den høyeste dosen av legemidlet. Videre ble det observert en signifikant reduksjon i tau proteinnivåer hos pasienter med Alzheimers sykdom etter behandling med bapineuzumab.
Et annet monoklonalt antistoff som bruker β-amyloid som mål er solanezumab . I motsetning til bapineuzumab, som retter seg mot amyloidplakkene, kan solanezumab gjenkjenne noen varianter av β-amyloidprotein (β-amyloid 13-28) som ikke er anerkjent av solanezumab. Videre er en annen svært viktig forskjell solanszababs evne til å binde seg til løselig β-amyloid, som nylig har vist seg å være skadelig selv før det dannes plakk. Nylige studier viser at solanezumab reduserer akkumuleringen av β-amyloid i nivået med nevrologiske plakk. Med hensyn til de bivirkninger som synes å være på grunn av administrasjonen av solanezumab, har det til nå vært svakt kulderystelser, kvalme, oppkast, hodepine, ryggsmerter og hoste i forsøksfasen.
Γ-sekretasehemmere
.Først av alt, la oss kort oppsummere hva senilplakkene er laget av. Hovedproteinkomponenten av senile plaques dannes av β-amyloid (som beskrevet i de forrige kapitlene). p-amyloid (Aβ) stammer fra den enzymatiske nedbrytningen av APP (Amyloid Precursor Protein), et transmembranprotein uttrykt ubiquitously i nerveceller. Metabolismenes nedbrytning av APP kan følge to måter: En pathway definert som amyloidogen av p-sekretasen som deler APP i to fragmenter av hvilke en oppløselig N-terminal og en C-terminal transmembran som senere nedbrytes av y-sekretase med etterfølgende dannelse av p-amyloid. APP-nedbrytning kan også følge en vei som kalles ikke-amyloidogen, som vil bli diskutert senere.
Blant de y-sekretasehemmere som for øyeblikket er i kliniske studier, er det begacestat, et stoff som er i stand til selektivt å hemme spaltningen av Aβ-preoritatorproteinet (APP), hvilket fører til reduksjon i Aβ-dannelse. I studier utført på transgene dyremodeller overuttrykkende APP, induserte oral behandling med begacestat en reduksjon i hjernen, plasma og cerebrospinalvæske av Aβ-nivåer. Ikke bare det, på et kognitivt nivå, ble det observert en doseavhengig inversjon av kontekstuelle minnesmangler (dvs. evnen til å huske kilden og omstendighetene til en bestemt hendelse).
