Depresjon og nevrotransmittere
Depresjon er en alvorlig psykisk tilstand som rammer mange mennesker. Det innebærer stemningen, sinnet og legemet til pasientene, som føler seg håpløse og føler en følelse av desperasjon, ubrukelighet og uførhet.
Neurotransmittere syntetiseres innen presynaptisk nerve-terminering, lagres i vesikler og til slutt frigjøres i den synaptiske veggen (rommet som er tilstede mellom presynaptisk og postsynaptisk nerve-terminering) som svar på visse stimuli.
Når de er frigjort fra innskuddene, samhandler monoaminer med sine reseptorer - både presynaptisk og postsynaptisk - for å utføre deres biologiske aktivitet.
På denne måten er overføringen av nerveimpulsen fra en neuron til en annen mulig.
Etter å ha utført sin funksjon, blir monoaminer plukket opp av bestemte transportører og brakt tilbake til presynaptisk nerve terminering.
På dette tidspunktet intervenerer monoaminoxidaser (eller MAOer) som er enzymer som er ansvarlige for metabolisme og nedbrytning av monoaminer .
Monoaminoksidasehemmere (eller MAOIer) er i stand til å blokkere disse enzymer; På denne måten øker konsentrasjonen - følgelig aktiviteten - av monoaminerge neurotransmittere. Denne økningen gjør at den depressive tilstanden blir bedre.
historie
Oppdagelsen av MAO-er var tilfeldig, takket være utviklingen av derivater av et stoff som brukes til behandling av tuberkulose, isoniazid (nikotinsyrehydrazid).
Iproniazid - Kjemisk struktur
Den første analogen av isoniazid som skal syntetiseres, var iproniazid . Under kliniske forsøksfaser av dette derivatet ble det observert en betydelig forbedring i humør hos pasienter som lider av tuberkulose. Imidlertid viste hyproniazid seg å være hepatotoksisk ved terapeutiske doser som er nødvendige for å oppnå både antituberkulær og antidepressiv virkning.
Oppdagelsen av antidepressiv virkning av hyproniazid ga imidlertid drivkraften til søket etter nye monoaminoksidasehemmere. Denne impulsen førte til syntese av hydrazinderivater og ikke-hydrazinderivater med lavere toksisitet enn hyproniazid.
klassifisering
Klassifiseringen av monoaminoxidaseinhibitorer kan fremstilles vesentlig på to måter.
Den første underavdelingen er den som deler IMAOene i:
- Hydrazinderivater, slik som fenelzin;
- Ikke-hydrazinderivater, så som tranicylpromin, clorgilin og selegilin.
Den andre klassifiseringen er den som er basert på selektiviteten eller ellers av de forskjellige isoformene av monoaminoksidaser.
Faktisk kjenner vi to MAO-isoformer, monoaminoksidaser type A (MAO-A) og type B (MAO-B).
MAO-A og MAO-B er forskjellige i deres spesifisitet mot visse substrater og på grunn av den forskjellige fordeling i kroppens vev. På grunnlag av denne underavdelingen kan vi derfor skille mellom:
- Ikke-selektive og irreversible MAO-hemmere, som fenelzin og tranylpromin;
- Selektive og reversible MAO-A-hemmere, slik som moklobemid;
- Selektive og reversible MAO-B hemmere, som selegilin. Imidlertid er dette stoffet ikke så mye brukt til behandling av depresjon, men i terapi av Parkinsons sykdom som er preget av en redusert sentral dopaminergtransmisjon, i nigrostriatale områder.
Handlingsmekanisme
Monoaminoxidaser er enzymer som hovedsakelig finnes i nervevev, lever og lunger.
Deres oppgave er å katalysere oksidativ deaminering (dvs. eliminering av aminogrupper) av enkelte endogene substrater (monoaminer), inkludert adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin, tyramin og fenyletylamin.
Som nevnt er to isoformer av monoaminoxidaser kjent, MAO-A og MAO-B, som er forskjellige i deres spesifisitet mot bestemte monoaminer og for distribusjon i forskjellige vev.
- MAO-A er mer selektiv for metabolismen av noradrenalin og serotonin.
- MAO-B, derimot, viser større selektivitet for metabolismen av tyramin og dopamin.
De andre monoaminer metaboliseres av begge isoformene.
Uavhengig av hvilken type enzymatisk isoform som hemmer, er MAOI-virkemekanismen alltid den samme. Disse stoffene er i stand til å hemme monoaminoxidaser som hindrer metabolisme og nedbrytning av endogene monoaminer.
Hvis monoaminer ikke metaboliseres, øker konsentrasjonen; derfor øker deres biologiske aktivitet også. Dette fører til en forbedring i depressiv patologi.
Imidlertid må MAOIer, før de utfører sin farmakologiske virkning, kreve en første latensperiode på fra noen få dager til noen få måneder.
På den annen side, når utløst, kan antidepressiva effekten varer enda uker etter avslutning av behandlingen.
indikasjoner
For hva den bruker
MAO-er er indisert for behandling av pasienter som lider av atypisk depresjon og for behandling av pasienter som ikke reagerer på andre legemiddelbehandlinger.
I dag er monoaminoksidasehemmere sjeldent førstevalgsmedisiner.
MAO-er brukes også som off-label-stoffer (dvs. stoffer som vitenskapelig bevis antyder for bruk selv i patologier som ikke er uttrykkelig angitt i det illustrerende pakningsvedlegget), i behandlingen av:
- Bulimia, som har egenskaper som ligner atypisk depresjon
- Kokainavbrudd (spesielt fenelzin brukes);
- mareritt;
- Posttraumatisk stressforstyrrelse;
- I noen former for migrene, motstandsdyktig mot andre terapier;
- Sesongrelaterte affektive lidelser;
- Panikkanfall.
interaksjoner
De viktigste interaksjonene til irreversible MAO- er er fremfor alt de som er etablert med bestemte matvarer .
Inntaket av visse typer mat - som inneholder store mengder tyramin og tryptofan - i kombinasjon med MAOI-terapi, kan faktisk føre til hypertensive kriser på grunn av styrking av tyraminsignalet.
Alvorlighetsgraden og konsekvensene av disse interaksjonene varierer imidlertid fra individ til individ; de kan bare være små økninger i arteriell blodtrykk, eller raske og kraftige økninger i blodtrykket. Pasienter som opplever disse effektene, er imidlertid mer utsatt for hjerteinfarkt eller hjerneblødning.
Pasienter bør unngå å ta proteinfôr som kan ha blitt utsatt for delvis forringelse som følge av aldring, røyking, gjæring, beting og / eller bakteriell forurensning. Blant disse matene møtes vi:
- Oster, for eksempel - Cheddar eller Camembert;
- Ånder ;
- Konserverte fisk i eddik ;
- Kjøtt, for eksempel - røkt eller krydret salami;
- Frukt, som for eksempel - rosiner;
- Meieriprodukter og grønnsaker, for eksempel yoghurt, fermenterte ekstrakter, bøtter og bønner, soyasaus og avokado;
- Sjokolade .
Pasienter som får irreversible MAO-er, må derfor være oppmerksom på kostholdet. Faktisk fører den irreversible inhiberingen av lever og tarm MAO-A til at tyraminet inntatt med kostholdet ikke forringes, og dermed øker konsentrasjonen og øker risikoen for hypertensiv krise.
De reversible MAO-A-hemmene, på den annen side, oppretter ikke veldig sterke bindinger med enzymet og kan lett forflyttes av tyramin. Av denne grunn er det ikke nødvendig å pålegge diettbegrensninger hos pasienter som tar denne typen medisinering.
MAO-er kan også forbedre effekten av narkotika som nasal decongestants, barbiturater, generell anestetika og sympatomimetika.
Bivirkninger
De viktigste bivirkningene av ikke-selektive MAO-er er:
- agitasjon,
- Insomnia;
- Vanskeligheter med å sove
- Hyppige nattlige oppvåkninger;
- svimmelhet;
- Ortostatisk hypotensjon (dvs. en kraftig nedgang i blodtrykket ved overgang fra liggende eller sitteposisjon til oppreist stilling);
- Tørr munn;
- Tremor, spesielt av armer og hender;
- synkope;
- hjertebank;
- takykardi;
- hodepine;
- forvirring;
- Excitasjon som kan indusere angst;
- svakhet;
- Gastrointestinale sykdommer;
- forstoppelse,
- ødem,
- Økt kroppsvekt;
- Seksuelle dysfunksjoner.
