generalitet
Alkyleringsmidler er en klasse med legemidler som brukes til å behandle kreft. Disse molekylene virker ved å interkalere (dvs. sette inn) alkylgruppene mellom de to strengene som utgjør den doble helixen av DNA.
I friske celler er det forsvarsmekanismer for å reparere skadene som kan oppstå for DNA. I tumorceller er disse mekanismene på den annen side mye mindre effektive, og derfor er de syke celler spesielt følsomme for skade forårsaket av alkyleringsmidler. Imidlertid viser disse forbindelsene en viss toksisitet også mot friske celler, særlig på nivået av de vev som kjennetegnes av en rask cellulær omsetning, som for eksempel i slimhinnene i mage-tarmkanalen, i beinmarg eller på lær hår.
DNA består av to tråder som slås sammen for å danne en dobbel helix.
DNA består av mange monomerer, kalt nukleotider. Det finnes 4 typer nukleotider: adenin (A), guanin (G), cytosin (C) og tymin (T), som kombinerer med eksklusive par AT (adenin-tymin) og CG (cytosin-guanin) holdt sammen av hydrogenbindinger .
Sekvensen av baser tilstede langs DNA-molekylet bærer den genetiske informasjonen.
Alkyleringsmidler er doseavhengige, dvs. mengden kreftceller som dør er direkte proporsjonal med mengden medikament som brukes.
De kan administreres alene eller i kombinasjon med andre legemidler og / eller andre terapeutiske strategier.
Nylig har det blitt oppdaget at hypertermi, i kombinasjon med terapi med alkyleringsmidler, kan forbedre virkningene.
historie
Før de ble brukt som antineoplastiske kjemoterapeutiske midler, var alkyleringsmidler bedre kjent som " svovel sennep ". Svovel sennepene er vesicerende gasser (dvs. de lager blister på huden) som ble brukt som kjemiske våpen under første verdenskrig.
To farmakologer - Louis Goodman og Alfred Gilman - begynte å studere disse forbindelsene i 1942, på forespørsel fra Forsvarets Forsvarsdepartement. De to farmakologene observerte at svovelbiter var stoffer som var for flyktige til bruk i laboratorieundersøkelser, slik at de erstattet svovelatomet (S) med svovelbiter med et nitrogenatom (N). På denne måten oppnådde de nitrogenholdige sennep, karakterisert ved lavere volatilitet og større stabilitet.
Nitrogen sennep var de første alkyleringsmidlene som ble undersøkt for en mulig bruk i behandlingen av svulster.
Typer alkyleringsmidler
De alkyleringsmidler som brukes til behandling av kreft kan deles inn i tre kategorier, avhengig av hvordan de utfører sin handling.
Klassiske alkyleringsmidler
De klassiske alkyleringsmidler er definert som sådan fordi de i deres struktur har virkelige alkyleringsgrupper som settes inn i den doble DNA-streng. Alkyleringsgruppen er bundet til et nitrogenatom tilstede i guaninstrukturen (en av de fire nukleotidene som utgjør DNA).
Denne kategorien inkluderer:
- Nitrogen sennep, blant annet mekloretamin, melphalan, chlorambucil, estramustin, cyklofosfamid, ifosfamid og uramustin .
- Nitrosoureas, som inkluderer carmustin, lomustin og streptozocin .
- Alkylsulfonater, blant annet finner vi busulfan .
- Aziridiner, blant annet finner vi thiotepa ( eller tio-TEPA ) og dets derivater. Disse stoffene anses vanligvis klassiske alkyleringsmidler, men kan noen ganger betraktes som ukonvensjonelle alkyleringsmidler.
Forbindelser som virker som alkyleringsmidler
Disse forbindelsene interkallerer ikke en ekte alkylgruppe i DNA-dobbeltstrengen, men de binder seg til den på samme måte som de klassiske alkyleringsmidler binder.
Platinorgankompleksene tilhører denne kategorien. Blant disse finner vi cisplatin, karboplatin, oksalylplatin og satraplatin .
Ukonvensjonelle alkyleringsmidler
Disse midlene interkalerer en alkylgruppe i DNA-helixen, men - i motsetning til de klassiske alkyleringsmidler - er gruppen bundet til et oksygenatom tilstede i guaninstrukturen. Denne kategorien inkluderer prokarbazin og triaziner (inkludert decarbazin, mitozolomid og temozolomid ).
søknader
Alkyleringsmidler er mye brukt i behandlingen av mange tumorer, inkludert leukemier, lymfomer, karsinomer og sarkomer. Noen typer alkyleringsmidler synes å være selektive for spesifikke tumorer. Her er noen eksempler:
- Nitrosoureas brukes hovedsakelig for behandling av hjernesvulster;
- Melphalan brukes i flere myelomer;
- Alkylsulfonater brukes til behandling av kronisk myeloid leukemi;
- Thiotepa brukes til behandling av brystkreft og eggstokkreft og for papillær karsinom i blæren.
