Artikkel tatt fra doktorgradsoppgaven av Dr. Boscariol Lorenzo
Nylige fremskritt innen genterapi åpner nye og interessante perspektiver for behandling av ulike patologier; siden de første testene av genetisk terapi ble utført med proteiner som er strikt relatert til doping (f.eks. erytropoietin og veksthormon), er forbindelsen mellom dette og sporten tydelig.
I teorien kan alle nivåer av proteiner som er tilstede i kroppene, moduleres gjennom genterapi.
Konferansen om genetisk doping som ble avholdt i mars 2002 av WADA [Pound R, WADA 2002] og den "europeiske arbeidskongressen for harmonisering og fremtidige utviklinger i antidopingpolitikk" som fant sted i Arnhem, Holland, samme år ga forskere, leger, leger, myndigheter, anti-dopingorganisasjoner og farmasøytiske selskaper muligheten til å utveksle alle slags informasjon om resultatene av forskning og metoder for å kartlegge denne nye dopingteknikken .
Fra 1. januar 2003 inkluderte Den internasjonale olympiske komiteen (IOC) genetisk doping på listen over forbudte klasser av stoffer og metoder [WADA, 2007]. Siden 2004 har WADA tatt ansvar for å publisere den internasjonale dopinglisten, som oppdateres hvert år. Metoden for genetisk doping inkludert i denne listen er definert som ikke-terapeutisk bruk av celler, gener, genetiske elementer eller modulering av genetisk ekspresjon, med sikte på å forbedre atletisk ytelse.
Denne artikkelen tar sikte på å:
- For å klargjøre om det i sport er det faktisk mulig å benytte seg av den stadig økende kunnskapen fra genterapi, en ny og lovende gren av tradisjonell medisin;
- identifisere mulige måter som genterapi kan brukes for å øke ytelsen.
Tidligere har selv de legemidlene som fortsatt var i en eksperimentell forskningsfase, funnet plass i sportens verden; Av denne grunn uttrykte både World Anti-Doping Agency (WADA) og International Olympic Committee (IOC) sine bekymringer.
"Atletene ble ikke født alle de samme" : dette er sitatet fra Sir Roger Bannister, den første mannen som reiste milen på mindre enn 4 minutter. Folk av forskjellig etnisk opprinnelse kan være foran de andre, bare tenk på vestafrikanske racere som dominerer kortdistanse løp eller atleter fra Øst-Afrika som vinner maraton; På den annen side dominerer kaukasiere i svømmingskonkurranser.
I denne alderen av genetikk og genomforskning vil det være mulig å identifisere gener som bestemmer den genetiske predisponering av en person for en bestemt sport [Rankinen T et al., 2004]. Studien av gener i en ung alder kan være den beste måten å utvikle en god idrettsutøver fra et barn og å skape et bestemt personlig treningsprogram. Denne studien som brukes på idrettsutøvere, kan også brukes til å identifisere spesifikke treningsmetoder med sikte på å øke den genetiske predisponeringen for den type trening [Rankinen T et al., 2004].
Men vil studien av gener resultere i bedre idrettsutøvere? Marion Jones og Tim Montgomery var begge 100 meter høyeste vinnere, de hadde en baby sommeren 2003. Selv Steffi Graf og Andre Agassi (begge nummer 1 i tenniskampen) har barn. Disse barna vil mest sannsynlig bli favorisert over andre, men det er også andre faktorer, for eksempel miljømessige og psykologiske, som bestemmer om de blir mestere eller ikke.
Genterapi kan defineres som overføring av genetisk materiale til humane celler for behandling eller forebygging av en sykdom eller dysfunksjon. Dette materialet er representert av DNA, RNA, eller av genetisk endrede celler. Prinsippet for genterapi er basert på introduksjonen i cellen av et terapeutisk gen for å kompensere for det fraværende genet eller å erstatte den unormale. Generelt brukes DNA, som koder for det terapeutiske protein og aktiveres når det når kjernen.
"De fleste idrettsutøvere tar stoffer" [De Francesco L, 2004]. En undersøkelse fra Drug Research Center konkluderte med at mindre enn 1% av den nederlandske befolkningen tok dopingprodukter minst en gang, for totalt rundt 100.000 mennesker. 40% av disse personene har brukt doping i mange år, og de fleste av dem gjør styrketrening eller kroppsbygging. Bruken av dopingstoffer i elitesport ser ut til å være større enn 1% indisert for befolkningen, men den nøyaktige figuren er ikke kjent. Andelen elitutøvere som tester positivt for dopingkontrollene, har svingt mellom 1, 3% og 2, 0% de siste årene [DoCoNed, 2002].
Definisjonen av genetisk doping formulert av WADA gir plass til spørsmål: hva betyr det egentlig ikke-terapeutisk? Kan pasienter med muskel dysfunksjoner behandlet gjennom genterapi bli tatt opp i konkurransene? Samme vurdering gjelder for kreftpatienter som har blitt behandlet med kjemoterapi og som nå mottar EPO-genet som koder for erytropoietin, for å øke hastigheten på gjenoppretting av benmargsfunksjon.
Gjeldende genterapiforskning utføres også for å fremskynde helbredelsesprosessen til et sår, eller for å lindre muskelsmerter etter en øvelse; slik praksis kan ikke vurderes av alle å være "terapeutiske", og deres ytelsesfremmende egenskaper kan bli stilt spørsmålstegn ved.
Fra det kliniske synspunkt ville det være mer hensiktsmessig å bedre definere definisjonen av genetisk doping, spesielt i lys av feil bruk av genoverføringsteknologier.
WADA (seksjon M3 i Verdens Anti-Doping Code (versjon 1. januar 2007) berettiget forbudet mot genetisk doping gjennom følgende punkter: a) bevist vitenskapelig bevis, farmakologisk effekt eller erfaring, at stoffene eller metodene som er inkludert i listen har evne til å øke sportytelsen; b) bruk av stoffet eller metoden forårsaker en risiko, virkelig eller antatt, for utøverens helse. c) bruken av doping bryter med sportens ånd. Denne ånden er beskrevet i kodeksens innføring med henvisning til en rekke verdier som etikk, fair play, ærlighet, helse, moro, glede og respekt for reglene.
I motsetning til terapier på somatiske celler, er endringer av kimlinjene permanente og overføres også til avkom. I dette tilfellet er det i tillegg til den mulige risikoen for atleternes helse også risiko for tredjeparter, for eksempel etterkommere, foreldre eller partnere.
På farmakogenetikkområdet, hvis utvikling er avhengig av vitenskapens og farmasøytisk industri, er hovedmålet å utvikle "skreddersydd" medisin for hver enkelt av oss. Som det er kjent, har mange medisiner en helt annen effekt avhengig av hvem som tar dem, dette skyldes at utviklingen er generisk og ikke tar hensyn til individuelle genetiske egenskaper. Hvis farmakogenetikk skulle spre seg i sportens verden, kunne selve ideen om konkurranse mellom tilsynelatende like idrettsutøvere som forbereder seg på mer eller mindre sammenlignbare måter bli foreldet.
Kliniske eksperimentelle data for genterapi har vist svært oppmuntrende resultater hos pasienter med alvorlig kombinert immunsvikt [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] og hemofili B [Kay MA, et al. 2000]. Videre har angiogen terapi gjennom vektorer som uttrykker vekstfaktoren for vaskulært endotel for behandling av koronar sykdommer, gitt gode resultater i angina [Losordo DW et al., 2002].
Hvis overføringen av gener som koder for vevsvækstfaktorer, ble brukt [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003] behandlingen av de ulike skader som er forbundet med sport, for eksempel ligamentbrudd eller muskelspredning, kan teoretisk føre til bedre regenerering. Disse tilnærmingene vurderes nå på dyremodeller, men i de nærmeste årene vil kliniske studier på mennesker sikkert også bli aktivert.
I 1964 gjorde nord-finske skiløperen Eero Mäntyranta innsatsen til motstanderne ubrukelig ved å vinne to olympiske gullmedaljer på spillene i Innsbruck, Østerrike. Etter noen år ble det påvist at Mantyranta var en bærer av en sjelden mutasjon i Erythropoietin-reseptorgenet som, kompromitterer den normale tilbakeslagskontrollen på antall røde blodlegemer, bestemmer polycytemi med en konsekvent 25-50% økning i oksygen transport kapasitet. Øke mengden oksygen til vevet betyr økt motstand mot tretthet. Mäntyranta hadde hva hver idrettsutøver vil ha: EPO. Fremtidens idrettsutøvere kan være i stand til å introdusere et gen som er i stand til å etterligne effekten av den genetiske mutasjonen som forekommer naturlig i Mäntyranta og bidrar til ytelse.
Den insulinlignende vekstfaktoren (IGF-1) produseres både i leveren og i musklene, og konsentrasjonen avhenger av den av det humane veksthormonet (hGH).
Trening, foreslår Sweeney, stimulerer muskelprecursorceller, kalt satellitter, for å være mer mottakelig for IGF-I
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Bruk av denne behandlingen til idrettsutøvere ville bety at du styrker tennisspillers brakiale muskler, løperens kalv eller bokserens biceps. Denne terapien antas å være relativt tryggere enn EPO, siden effekten er lokalisert bare til målmuskelen. Denne tilnærmingen vil trolig bli brukt på folk så tidlig som de neste årene.
En isoform av den insulinlignende vekstfaktor-1 (IGF-1), den mekaniske vekstfaktoren (FGM), aktiveres ved mekaniske stimuli, slik som f.eks. muskel trening. Dette proteinet i tillegg til å stimulere muskelvekst, har en viktig rolle i å reparere skadet muskelvev (som for eksempel skjer etter intensiv trening eller konkurranse).
MGF er produsert i muskelvev og sirkulerer ikke i blodet.
VEGF representerer vekstfaktoren for vaskulært endotel, og kan brukes til å lette veksten av nye blodkar. VEGF-terapi ble utviklet for å produsere koronar bypass hos pasienter med iskemisk hjertesykdom, eller for å hjelpe eldre mennesker med perifer arteropati. Gener som koder for VEGF, kan fremme veksten av nye blodkar som tillater større oksygenforsyning av vev.
Hittil har genterapiforsøk blitt utført for sykdommer som hjerteiskemi [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW et al., 2002; Tio RA et al., 2005] eller perifer arteriell insuffisiens
[Baumgartner I et al., 1998; Rajagopalan S et al., 2003]. Hvis disse behandlingene også ble brukt på idrettsutøvere, ville det føre til økt innhold av oksygen og næringsstoffer til vevet, men fremfor alt muligheten for å utsette muskelutmattelsen, både hjerte og skjelett.
Siden VEGF allerede er brukt i mange kliniske studier, ville genetisk doping allerede være mulig!
Den normale differensiering av muskelskjelettmassen er av fundamental betydning for organismenes korrekte funksjonalitet; Denne funksjonen er muliggjort takket være myostatins virkning, et protein som er ansvarlig for veksten og differensieringen av skjelettmuskler.
Det virker som en negativ regulator, som hemmer spredning av satellittceller i muskelfibre.
Eksperimentelt brukes myostatin in vivo for å hemme muskelutvikling i forskjellige mammamodeller.
Myostatin er aktiv både med en autokrin og en parakrin mekanisme, både i muskel- og hjerteområdene. Dens fysiologiske rolle er fremdeles ikke helt klar, selv om bruk av myostatinhemmere, for eksempel follistatin, for eksempel forårsaker en dramatisk og utbredt økning i muskelmasse [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. Slike hemmere kan forbedre regenerativ tilstand hos pasienter som lider av alvorlige sykdommer som Duchenne muskeldystrofi [Bogdanovich S et al., 2002)].
Disse supertopi klarte å klatre opp trappene med store vekter festet til halen. I løpet av samme år viste tre andre forskningsmiljøer at fenotypen av den ofte kalt "dobbeltmuskel" -kreatinen skyldtes en mutasjon av myostatin-kodende genet [Grobet et al., 1997; Kambadur et al., 1997; McPherron & Lee, 1997].
Nylig ble en homozygot mstn - / - mutasjon oppdaget hos et tysk barn som utviklet ekstraordinær muskelmasse. Mutasjonen ble indikert som effekten av inhibering av myostatinuttrykk hos mennesker. Barnet utviklet muskler godt ved fødselen, men etter hvert som han ble eldre, økte muskelmassens utvikling også, og han var allerede i alderen 4 år i stand til å løfte vekter på 3 kilo; han er sønn til en tidligere profesjonell idrettsutøver, og hans besteforeldre var kjent som menn av mange skjebner.
Genetisk analyse av mor og barn avslørte en mutasjon av myostatin-genet med resultatet av en mislykket proteinproduksjon [Shuelke M et al., 2004].
Både i tilfelle eksperimenter utført på musen av gruppen av Se-Jin Lee, og hos barnet, hadde muskelen vokst både i tverrsnittet (hypertrofi) og i antall myofibriller (hyperplasi) [McPherron et al., 1997].
Smerter er en ubehagelig sensorisk og følelsesmessig opplevelse forbundet med faktisk eller potensiell vevskader og beskrevet i form av slike skader [iasp]. På grunn av sin ubehagelighet, kan følelsen av smerte ikke bli ignorert og induserer motivet som forsøker å unngå (skadelige) stimuli som er ansvarlige for det, Dette aspektet konfigurerer beskyttelsesfunksjonen av smerte.
I idrett kan bruk av kraftige smertestillende stoffer føre til at idrettsutøvere trener og konkurrerer utover normal smertetærskel.
Dette kan forårsake betydelige farer for utøverens helse, siden lesjonen kan forverre betydelig og bli permanent skade. Bruk av disse stoffene kan også føre atleten til psyko-fysisk avhengighet av dem.
Et alternativ til de juridiske smertestillende kan være å bruke analgetiske peptider som endorfiner eller enkephalin. Præklinisk dyreforskning har vist at gener som koder for disse peptidene har en effekt på oppfatningen av inflammatorisk smerte [Lin CR et al., 2002; Smith O, 1999].
Genterapi for å lindre smerte er imidlertid fortsatt langt fra klinisk bruk.
Andre del: Risiko for genetisk doping "
Redigert av : Lorenzo Boscariol
