Sedative Hypnotics: Sleeping Drugs

Sove medisiner

Hypnotiske beroligende stoffer - vanligvis referert til som " sovende medisiner " - brukes til å behandle søvnløshet. Faktisk er disse stoffene i stand til å fremme og lette oppstart og vedlikehold av søvn.

Generelt er de terapeutiske effektene av hypnotiske sedativer doseavhengige, det vil si at de er avhengige av mengden av legemiddel som administreres.

Ved lave doser forårsaker hypnotiske sedativer sedering, ved høyere doser forårsaker de hypnose (dvs. søvn) og - ytterligere økning av dosen - de kan brukes i kirurgisk bedøvelse.

Ofte er hypnotiske sedativer forbundet med anxiolytiske legemidler. Det er imidlertid ikke riktig å foreta en slik forening; Faktisk har mange hypnotiske sedativer også anxiolytisk aktivitet, men ikke alle anxiolytika induserer sedering.

Hypnotiske beroligende stoffer har blitt - og er fortsatt - omfattende studert, siden de stadig søker etter sikrere og mer effektive stoffer med færre bivirkninger.

Det ideelle hypnotiske stoffet bør ha visse egenskaper. Disse funksjonene er:

• God terapeutisk indeks;
• Rapid av absorpsjon;
• Rapid induksjon av søvn;
• Induksjon av søvn kvalitativt og kvantitativt lik den fysiologiske
• Fravær av restvirkninger ved oppvåkning;
• Fravær av aktive metabolitter som stammer fra stoffskiftet av stoffet, og som kan forårsake restvirkninger.
• Fravær av søvnløshet i tilbaketrukket tilstand eller gjenopprettelse av søvnløshet, det vil si når behandlingen med legemidlet avbrytes, bør søvnløshet (søvnløshet i søvnløshet eller søvnløshet) ikke forekomme. Denne effekten skjer spesielt når behandlingen stoppes brat, derfor anbefales det alltid å gradvis stoppe behandlingen.
• Fravær av fysisk og psykisk avhengighet;
• Fravær av avhengighet;
• Ingen interaksjon med etanol. Faktisk øker de beroligende effektene av mange hypnotika sterkt ved samtidig inntak av alkohol. Denne foreningen kan forårsake - som en konsekvens - en forverring av de bivirkninger indusert av stoffene selv;
• Fravær av respirasjonsdepresjon;
• Fravær av minneeffekter.

I virkeligheten eksisterer det ideelle hypnotiske ikke, selv om forskning har gjort mange fremskritt på dette feltet.

I alle fall, for å forstå hvordan søket etter det ideelle hypnotiske har utviklet seg over tid, er det nyttig å kjenne søvn og de faktorene som påvirker det.

Stages of sleep

I utgangspunktet ble det antatt at søvn var bare en passiv prosess.

Ved oppdagelsen av elektroensfalogrammet (EKG) på slutten av 1920-tallet var det mulig å studere hjernens elektriske aktivitet under søvnen. Dermed ble det oppdaget at søvn ikke var en passiv prosess, men at den utgjorde veksling av en passiv tilstand og en tilstand preget av svak hjerneaktivitet.

Etter de mange studiene som ble utført, kom vi til definisjonen av tre veldefinerte stater:

• Waking state ;
• Langsom bølgesøvn (søvn med ikke-raske øyebevegelser, også kjent som NREM eller ikke-REM-søvn);
• Paradoksal søvn (søvn med hurtige øyebevegelser, også kjent som REM søvnfase).

NREM-søvnfasen er videre delt inn i fire trinn:

• Stadioner 1 og 2, preget av lett søvn;
• Stadier 3 og 4, kjennetegnet ved en dypere søvn.

REM-søvn, derimot, er fasen der vi husker, orden og lærer.

I en normal voksen begynner søvn med NREM-fasen. Denne fasen har en gjennomsnittlig varighet på ca 70-90 minutter. Etter denne tiden begynner REM-fasen, som har en omtrentlig varighet på 15-20 minutter. På slutten av REM-fasen slutter den første sovesyklusen, som vanligvis varer fra 90 til 120 minutter. Etter det følger andre sykluser hverandre hvor REM-fasen gradvis øker på bekostning av NREM og så videre inntil oppvåkning.

En hvilken som helst tilstand eller faktor som fører til endringer i denne normale søvncyklusen fører til REM eller NREM søvnkompensasjonsfenomener på etterfølgende netter.

Det er mange faktorer som kan påvirke søvn, som virker i ulike hjernegrupper, selv om rollen til hver av hjernegruppene som er involvert i søvn, ikke er helt klar, selv om det ikke er i dag.

Å forstå hvordan visse faktorer påvirker søvn, er ikke bare nyttig for å forstå hypnotikkens virkemekanisme, men forklarer også hvorfor det finnes narkotika - som ikke har noe å gjøre med hypnotika - med beroligende aktivitet. Disse inkluderer nevoleptika, antidepressiva, antipsykotika og antihistaminer.

Typer av søvnløshet

Søvnløshet er en søvnforstyrrelse som påvirker både menn og kvinner. Det har imidlertid en høyere forekomstrate hos kvinner.

Søvnløshet kan defineres som primær søvnløshet (når årsaken er ukjent) eller sekundær søvnløshet (når den skyldes andre årsaker, inkludert stress, bruk av narkotika, psykiatriske lidelser eller andre sykdommer). Den vanligste er sekundær søvnløshet.

Søvnløshet kan videre klassifiseres i henhold til dens varighet:

• Forbigående søvnløshet, når den varer mindre enn tre dager;
• Kortsiktig søvnløshet, hvis varighet varierer fra tre dager til tre uker;
• Langsiktig søvnløshet, hvis varighet overstiger tre uker.

For å utføre en korrekt diagnose av søvnløshet er det derfor nødvendig med en vurdering av "hvileperioden" og antall netter hvor søvnløsheten manifesterer seg.

Faktorer som påvirker søvn

Blant de ulike endogene faktorene som påvirker søvn, finner vi nevrotransmittere og neurohormonale modulatorer .

Nedenfor er de korteste illustrasjonene de viktigste eksponentene for disse to kategoriene av endogene stoffer som regulerer søvn og våken tilstand.

katekolaminer

Det er blitt antatt at katekolaminer - spesielt noradrenalin og dopamin - er involvert i våkenhet og REM søvn.

I denne sammenheng har det vært utført mange studier som har vist interessante mekanismer, men det er fortsatt ikke helt klart hvordan katekolaminer påvirker søvn. I alle fall har resultatene av disse studiene vist at:

• Noen α _1- norepinefrinreseptoragonister reduserer REM-søvn, mens antagonister av denne reseptoren øker den;
• Clonidin (et stoff som brukes til behandling av hypertensjon), som er en α ₂ reseptoragonist for norepinefrin, er involvert i søvninduksjon, men er i stand til å hemme trinn 3 og 4 av NREM søvn;
• Den våkne tilstand synes å opprettholdes ved aktivering av D2-reseptorer for dopamin, mens en reduksjon i aktivitet på disse reseptorene favoriserer søvnstart.
• D1 dopaminreseptorer er involvert i regulering av REM søvn, men påvirker ikke utbruddet og vedlikeholdet.

serotonin

I begynnelsen ble serotonin (5-HT) antatt å fremme søvn og forhindre oppvåkning. Faktisk har enkelte studier vist at dette ikke er tilfelle. Faktisk øker serotonin 5-HT1-, 5-HT2- og 5-HT3-reseptoragonisterne waking state og hemmer søvn. I motsetning hevder 5-HT2-reseptorantagonister en økning i NREM-søvn og en reduksjon i REM-søvn.

Videre er det foreslått en teori i henhold til hvilken 5-HT1A-reseptorer og 5-HT2-reseptorer påvirker søvn da de fremmer frigivelsen av visse modulatorer av hypothalamus.

histamin

Histamin (H) ser også ut til å være involvert i våkenhet og REM søvn.

Spesielt øker histamin H1-reseptoragonisterne og H3-reseptorantagonisterne vekketilstanden. Omvendt reduserer H1-reseptorantagonister og H3-reseptoragonister vekselvakt.

H2-reseptorer ser også ut til å være involvert i søvnregulering.

acetylkolin

Det kolinergiske systemet er implicert i våkne tilstand og ved induksjon av REM søvn.

Studier utført på dyr har vist at kolinergiske agonister og acetylkolinesterasehemmere (et enzym som er ansvarlig for metabolismen av acetylkolin) er i stand til å indusere REM søvn, som først går gjennom NREM-søvn.

Administreringen av kolinerga antagonister hindrer på den annen side overgangen fra NREM søvn til REM søvn.

adenosin

Noen studier har vist at adenosin er i stand til å fungere som en nevrotransmitter i søvnvåkningssyklusen av pattedyr. Faktisk, ved å stimulere adenosin Al-reseptorene, induseres en hypnotisk effekt med en økning i både NREM og REM søvn.

Ved å støtte denne teorien er det faktum at metylxantiner (som koffein og teofyllin) er i stand til å blokkere reseptorene for adenosin på sentral nivå, og dermed hindre søvnstart og øke vekketilstanden.

Γ-aminosmørsyre (GABA)

Γ-aminosmørsyre er den viktigste inhibitoriske nevrotransmitteren i hjernen. GABA utfører sine biologiske funksjoner ved å binde til dets spesifikke reseptorer, GABA-A, GABA-B og GABA-C.

Nesten alle aktuelt brukte hypnotiske sedativer er GABA-A reseptoragonister og - som sådan - aktiverer de reseptoren ved å fremme kaskade av hemmende signaler indusert av GABA selv.

Veksthormon og prolaktin

Veksthormon (GH) og prolactin (PRL) ser ut til å være hormonene som er mest involvert i søvnregulering.

Hos normale voksne individer holdes GH-nivået lavt. Imidlertid er det i NREM-søvnfasen en økt sekresjon av dette hormonet. Det ser ut til å være en sammenheng mellom mengden av GH utskilt og varigheten av NREM søvn.

Denne teorien finner støtte i noen studier utført på eldre i en sunn tilstand. Faktisk ble det observert en reduksjon i GH sekresjon parallelt med reduksjonen i NREM søvn hos disse individene. Dette faktum kan også forklare reduksjonen i søvn som ofte blir observert hos eldre mennesker.

Når det gjelder prolactin, ser det ut til at søvnstarten stimulerer sekresjonen. Faktisk ser det ut til å være et gjensidig forhold mellom utskillelsen av PRL og starten på REM-søvn eller starten av nattlig oppvåkning.

melatonin

Melatonin påvirker sirkadianrytmen og sovesyklusen. Den er syntetisert av pinealkirtelen (eller epifysen) og utskilles under søvnen. Den normale plasmakonsentrasjonen av melatonin under søvn er 100-200 pg / ml.

Tre typer melatoninreceptorer er kjent, MT1, MT2 og MT3.

MT1-reseptoren er involvert i søvninduksjon, mens MT2-reseptoren ser ut til å være involvert i reguleringen av sirkadianrytmen.

Klassifikasjoner av hypnotiske sedativer

Det finnes ulike typer legemidler som har hypnotisk aktivitet. De viktigste hypnotiske beroligende klassene som brukes til behandling av søvnløshet er illustrert nedenfor.

barbiturater

Barbiturater er den første typen hypnotiske beroligende legemidler som skal brukes.

Barbiturater utøver en depressiv virkning på cerebral spinal nivå og senker neuronal aktivitet, aktiviteten til glatte muskler, skjelettmuskler og hjertemuskulatur.

Effektene indusert av barbiturater er doseavhengige. Faktisk, avhengig av type, mengde og administrasjonsvei som er valgt, kan barbiturater brukes som hypnotiske beroligende stoffer, som antikonvulsiver eller som anestetika.

Barbiturater utøver sin virkning ved å øke overføringen av GABA. Barbiturater binder spesielt til picrotossin-stedet som er tilstede på GABA-A-reseptoren.

Picrotoxin er et fytotoxin ekstrahert fra klatreanlegget Anamirta cocculus.

Denne toksinen har krampaktige egenskaper og utøver en spennende handling i midten av pusten og på det vasomotoriske senteret i hjernen. En av terapeutiske anvendelser av pikrotoksin er nettopp behandling av akutt barbituratforgiftning.

Barbiturater blir imidlertid sjelden brukt som hypnotiske beroligende midler på grunn av deres smale terapeutiske indeks og på grunn av overdreven depresjon utøver de på sentralnervesystemet. Videre endrer disse stoffene transport av sukker og er kraftige induktorer av leverenzymer, og dette gjør dem til årsaken til mulige stoffinteraksjoner med andre legemidler. Til slutt konkluderer barbiturater med fysisk og psykisk avhengighet og toleranse.

Av de ovennevnte årsaker brukes barbiturater mer som anestetika og antiepileptika (som for eksempel fenobarbital som brukes som antikonvulsiv middel).

Benzodiazepiner

Benzodiazepiner er stoffer med hypnotisk, beroligende, anxiolytisk, antikonvulsiv, muskelavslappende og bedøvende egenskaper.

Benzodiazepiner - som barbiturater - fungerer også ved å øke GABAergic overføring. Et spesifikt bensodiazepinbindingssted (BZR) som de binder til, er tilstede på GABA-A-reseptoren. Når bindingen er etablert, aktiveres reseptoren, og det er en økning i GABA-indusert hemmende signaler.

Benzodiazepiner øker total søvn og faser 3 og 4 av NREM søvn. De utøver imidlertid en liten undertrykkelse på REM-fasen.

Benzodiazepiner kan klassifiseres i henhold til deres halveringstid i plasma:

• Kort eller veldig kort halveringstid (2-6 timer), denne kategorien inkluderer triazolam og midazolam;
• Mellomhalveringstid (6-24 timer), denne kategorien inkluderer oxazepam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam og temazepam;
• Lang halveringstid (1-4 dager), denne kategorien inkluderer klordiazepoksid, klorazepat, diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, klonazepam, prazepam og bromazepam.

Det skal imidlertid huskes at selv benzodiazepiner kan indusere fysisk avhengighet, psykologisk avhengighet og toleranse. Men - sammenlignet med barbiturater - har de en mindre begrenset terapeutisk indeks.

Z-legemidler eller Z-legemidler

Disse stoffene er GABA-A-reseptoragonister og har en ikke-benzodiazepinstruktur. Deres virkningsmekanisme er imidlertid lik den for benzodiazepiner, så de blir noen ganger referert til som benzodiazepin-lignende stoffer.

Narkotika som tilhører denne kategorien har helt forskjellige kjemiske strukturer fra hverandre; Det som forener dem, er det faktum at deres navn alle begynner med bokstaven Z (dermed navnet Z-legemidler). Disse stoffene er:

• Zolpidem, fra kjemisk synspunkt dette stoffet er en imidazopyridin;
• Zaleplon, fra kjemisk synspunkt er en pyrazolopyrimidin;
• Zopiklon er et syklopyrrolon fra et kjemisk synspunkt. I utgangspunktet ble zopiklon markedsført som et raceme, men siden den sedative aktiviteten bare er gitt av S enantiomeren, blir bare den rene enantiomeren med navnet Eszopiclone markedsført i USA.

Disse stoffene - selv om de har samme virkningsmekanisme - har en annen farmakokinetisk profil, en annen biotilgjengelighet, et forskjellig distribusjonsvolum og en annen halveringstid.

Sammenlignet med benzodiazepiner synes Z-legemidler å ha en lavere evne til å indusere avhengighet og et lavere potensial for misbruk.

Melatonin MT1-reseptoragonister

Som nevnt ovenfor er melatonin-MT1-reseptoren involvert i søvninduksjon.

Etter omfattende undersøkelser ble det gjort modifikasjoner for melatoninets kjemiske struktur inntil ramelteon ble oppnådd. Denne forbindelsen er en potent og selektiv agonist av melatonin MT1-reseptoren, og er i stand til å redusere tiden som trengs for å sovne. Ramelteon har imidlertid en kort plasma halveringstid, derfor er det ikke like effektivt for å opprettholde søvn.

Sammenlignet med GABA-A-reseptoragonisterne, reduserer ramelteon imidlertid ikke kognitive funksjoner, minne eller konsentrasjonsevne ved de vanlige dosene. Videre ser det ut til at det ikke er utsatt for misbruk.

melatonin

Selv om melatonin er en endogen substans produsert av pinealkjertelen, er det farmasøytiske preparater som inneholder den. Det er hovedsakelig markedsført som et stoff som kan kombinere søvn.

Klorhydrat

Denne forbindelsen ble introdusert som et hypnotisk beroligende middel i 1950- og 1960-tallet, da det var i stand til å indusere søvn raskt og var ganske effektivt selv i vedlikeholdet.

Mekanismen av kloral er lik den for barbiturater. Søvn vises en time etter inntak av stoffet og kan vare 4-8 timer. Kloral brukes imidlertid ikke lenger til behandling av søvnløshet på grunn av sin evne til å indusere avhengighet, evne til å redusere kognitiv aktivitet og på grunn av dets potensielt dødelige toksisitet.

Vegetabilske preparater mot søvnløshet

Mange vegetabilske preparater har blitt studert - og er fortsatt brukt - til behandling av søvnforstyrrelser.

Blant de ulike plantene som har beroligende egenskaper, nevner vi valerian, lavendel, kamille, sitronmelisse og lidenskapsblomst.

Mye oppmerksomhet ble utbetalt til studiet av valerianen. Noen studier angir at en dose på 450 mg vandig ekstrakt av valerian er riktig mengde preparat for å indusere søvn. Videre, hvis valerian blir tatt om natten, ser det ut til at kognitive og motoriske ferdigheter ved oppvåkning ikke påvirkes.

Ved høye doser av valerian kan imidlertid forstyrrelser i hjertet og depresjon av sentralnervesystemet oppstå.