Pompe sykdom (type II glykogen lagringssykdom): Hva er det? Årsaker og terapi av G.Bertelli

generalitet

Pompe sykdom (eller type II glykogen lagringssykdom ) er en sjelden arvelig lidelse preget av overdreven akkumulering av glykogen .

Skaden som skyldes manglende avhending av denne glukosepolymeren uttrykkes fremfor alt i leveren, myokard og skjelettmuskulaturen, som gjennomgår en progressiv svekkelse .

Pompesykdom er forårsaket av en genetisk aberrasjon som resulterer i en defekt i aktiviteten til syre alfa-1, 4-glukosidase enzymet ( GAA eller maltase ) i lysosomerene (intracellulære organeller hvor nedbrytning av ulike typer molekyler).

Den infantile formen av type II glykogenose fører til en alvorlig form for kardiomegali som kan forårsake død ved kardiorespiratorisk dekompensering innen det andre år av livet. I sent påbegynt Pompesykdom er symptomene imidlertid begrenset til muskelen, og i forhold til infantilvarianten er progressjonen av denne progressive myopati relativt godartet.

Hva

Glykogen: sentrale punkter

Glykogen er det viktigste reservepolysakkarid i dyreceller.
Glykogenet består av glukoseunderenheter og akkumuleres som en kildekilde i leverenes cytosol (hvor det er spesielt rikelig), av skjelettmuskelen og i mindre grad av nyrene.
Glykogen brukes av kroppen til å støtte blodsukkeret i faste perioder, normalt mellom måltider og om natten.

Hva er glykogenose?

Glykogenose er en gruppe sjeldne sykdommer forårsaket av arvelig mangel på ett eller flere enzymer involvert i glykogen metabolisme . Disse forholdene er sammensatt av overskytende glykogenavsetninger i forskjellige organer.

Pompe sykdom - Type II glykogenose: hva er det?

Pompesykdom er en arvelig, kronisk og progressiv patologisk tilstand, karakterisert ved akkumulering av glykogen inne i cellene eller noen intracellulære organeller, slik som lysosomer.

På grunn av mangelen på enzymet som er ansvarlig for nedbrytningen av glykogen, akkumulerer sistnevnte og ødelegger hjertet, muskler i bena og armer og åndedrettsvernene.

Pompe sykdom: synonymer og terminologi

Også kalt type 2 glykogen lagringssykdom, faller Pompe sykdom inn i gruppen av lysosomale lagringsforstyrrelser .

Synonymer av denne patologien er mange og inkluderer:

Acid-1, 4-glukosidase mangel ;
Glykogenose på grunn av syre maltase mangel ;
Glykogenlagringssykdom type 2 (også referert til som: glykogenlagringssykdom type II, glykogenlagringssykdom, type 2 eller GSD, type 2 );
Type 2 glykogen lagringssykdom .

årsaker

Pompe sykdom - Type II glykogenose: hva er årsakene?

Pompesykdom er en lysosomal lagringsproblemer forårsaket av den medfødte mangelen på et lysosomalt enzym - kalt alfa-1, 4-syre glukosidase (eller syre maltase ) - normalt ansvarlig for avhending av glykogen .

I type II glykogen lagringssykdom resulterer denne enzymdefekten i:

Lidelser på grunn av kroppens manglende evne til riktig bruk av glukose lagret som glykogen;
Endringer forårsaket av akkumulering av glykogen selv i lysosomer (intralysosomal) eller utenfor disse (ekstra-lysosomale).

Enzymmangel ved basen av Pompes sykdom er faktisk allestedsnærværende, men den resulterende skaden uttrykkes fremfor alt i visse organer (inkludert hjerte og / eller skjelettmuskulatur).

Hvordan overføres Pompe sykdom?

På grunn av Pompe sykdom er det noen mutasjoner av GAA genet, som ligger på kromosom 17q23 .
Gendefekten overføres på en autosomal recessiv måte : dette betyr at foreldrene må være begge "friske bærere" av mutasjonen og ved hver graviditet vil de ha 25% risiko for å generere barn som lider av Pompe sykdom, 50% sannsynlighet å ha friske barn og 25% å ha friske barn som ikke er bærere.
De patogenetiske mutasjonene av type II glykogenose er heterogene, og derfor er den kliniske presentasjonen av sykdommen variabel. Noen avvik er mer vanlige enn andre. I alle fall er resultatet svekkelsen av den normale aktiviteten til det lysosomale enzymet, hvorfra det følger akkumuleringen av glykogen.

Symptomer og komplikasjoner

Pompe sykdom - Type II glykogenose: hvordan manifesterer den?

Pompesykdommen har en kompleks og heterogen klinisk presentasjon, som avhenger av forskjellig grad av mangel på syre alfa-1, 4-glukosidase, sannsynligvis relatert til de forskjellige mutasjonene i GAA-genet som koder for det samme enzymet.

Typisk er type II glykogen lagringssykdom preget av variabel skade på muskelvev (myokard, skjelettmuskulatur og respirasjon) og leveren.

Generelt fører nedskrivningen av lysosomaktiviteten gradvis til et underskudd av muskelstyrke.

Barnslig form

Den infantile form av Pompe sykdom oppstår før 3 måneders levetid med:

Hypotoni av skjelettmuskulatur;
Tongue utvidelse;
Vanskelighetsgrad ved suging og svelging;
Hypertrofisk kardiomyopati;
Progressiv hepatomegali;
Psykisk retardasjon.

Den infantile form av Pompe sykdom er den mest alvorlige, da de fører til:

Kardiomegali (hjerteutvidelse som kan forårsake dødsfall ved hjertesvikt);
Alvorlig muskel svakhet, med forsinket oppkjøp eller regresjon av motoriske ferdigheter.

I fravær av behandling, i infantile former av Pompes sykdom, oppstår død før de to årene av livet på grunn av kardiorespiratorisk dekompensering .

Sen eller voksen form

På sentlige former - det vil si i en hvilken som helst alder etter det første år av livet - på ungdoms- eller "voksen" utbrudd av type II glykogenose, er progresjon sakte og konsekvensene er mindre ugunstige enn infantile, siden hjertet generelt er spart.

Pompe sykdom påvirker hovedsakelig musklene, påvirket av en svekkelse som starter fra nedre lemmer og ender opp med åndedrettsproblemer .

Over tid, faktisk, kan denne myopati føre til manglende evne til å ambulere selvstendig, mens ventilasjonskapasiteten gradvis kompromitteres, noe som fører til respiratorisk svikt. Uten behandling må pasienter med type II-glykogenlagringssykdom enten ha ventilasjon eller trakeostomi.

Note

Når det gjelder det kliniske bildet, representerer infantil og sen form to to ekstremer av Pompes sykdom. Mellom disse to varianter er det et bredt spekter av mellomformer .

diagnose

Hvordan er diagnosen type 2 glykogenose gjort?

Diagnosen Pompesykdom er basert på klinisk observasjon og bevis på enzymmangel. Spesielt for å bekrefte mistanken, måles den enzymatiske aktiviteten til GAA i dyrkede hudfibroblaster, i lymfocytter eller i en muskelbiopsiprøve:

Hos barn med infantil form av Pompe sykdom er aktiviteten til syre alfa-1, 4-glukosidase praktisk talt fraværende;
På sen form finnes forskjellige nivåer av gjenværende enzymaktivitet.

Videre kan genetisk (inkludert prenatal) analyse utføres ved å lete etter mutasjoner i GAA-genet . Tidlig diagnose kan bidra til å forbedre pasientens livskvalitet.

Pompe sykdom: differensial diagnose

Differensialdiagnosen av sen form oppstår med de andre årsakene til myopati.

Den infantile form av Pompe sykdom må skille seg hovedsakelig av:

Werdnig-Hoffman sykdom (SMA type 1);
Hypertrofisk kardiomyopati (idiopatisk eller metabolisk).

Pompesykdom: Er det mulig med prenatal diagnose?

Prenatal diagnose av Pompe sykdom kan utføres gjennom:

Måling av enzymatisk aktivitet på fersk chorionisk villi ved 12. uke i svangerskapet;
Søk etter GAA-genmutasjoner på føtale celler, tatt fra fostervann, ved den 15. uken av svangerskapet.

Foreløpig er denne sykdommen ikke blant de som omfattes av nyfødt screening (merk: til dags er det i pilotprosjekter pågår i noen regioner, inkludert Toscana og Veneto).

behandling

Pompe sykdom: Hvilke behandlinger er tilgjengelige?

Behandlingsalternativene som er tilgjengelige for type 2 glykogenlagringssykdom, er representert ved enzymutskiftningsterapi : Siden 2006 har EU godkjent markedsføring av et sjeldne legemiddel til behandling av pasienter som lider av Pompesykdom, kalt alglucosidase alfa . Praktisk sett involverer terapien den periodiske intravenøs administrering (en gang hver annen uke) av det bioteknisk produserte enzymet, ved rekombinant vei.

For å lære mer: Alglucosidase alfa - Hva er det, Veibeskrivelse og bruksbetingelser »

Enzymutskiftningsterapi er mer effektiv hvis den er gitt tidlig i sykdommen. Når det gjelder resultatene som er oppnåelige med denne tilnærmingen, er enzymutskiftningsterapi med rekombinant human GAA meget effektiv i infantil Pompe-sykdom, da det betydelig øker overlevelse og reduserer kardiomyopati. I noen sene former kan denne terapeutiske tilnærmingen føre til stabilisering av sykdommen.