Genetisk doping og kandidatgener
Enhver fysiologisk prosess knyttet til energiproduksjon og bevegelse kan betraktes som et potensielt mål for genetisk doping, med sikte på å oppnå større sportsytelse.
Videre er utsikten over genetisk doping, sammenlignet med andre former for farmakologisk doping, enda mer attraktivt fordi det er praktisk talt umulig å bevise at det har vært genetisk doping med dagens anti-dopingkontroll.
Mulige gener kandidater for genetisk doping er delt inn i grupper basert på deres effekt i forhold til prosesser knyttet til fysisk ytelse; Noen er imidlertid relatert til mer enn en gruppe med tanke på de komplekse biologiske funksjonene som de er involvert i.
Gen relatert til utholdenhet (utholdenhet)
Erytropoietin : Ytelse i utholdenhetssporter kan implementeres ved å øke transporten av oksygen til vev, for eksempel ved å øke antall røde blodceller (som inneholder hemoglobin, proteinet som binder og transporterer oksygen) i sirkulasjonen. Antallet røde blodlegemer produsert av kroppen (erytropoiesis) reguleres fint av erytropoietin (EPO), et glykoprotein syntetisert av nyrene og minimalt ved leveren.
Erytropoietin, hvis produksjon er regulert av oksygenkonsentrasjonen i blodet, interagerer med en spesifikk reseptor (EPOR) tilstede i forløpercellene av røde blodlegemer i benmargen. Høye nivåer av sirkulerende EPO stimulerer produksjon av røde blodlegemer og resulterer i økning i hematokrit (prosentandelen av kroppsorganer i blodet: røde blodlegemer, hvite blodlegemer og blodplater) og totalt hemoglobin. Den endelige effekten er økningen i oksygentransport til vevet.
I 1964 gjorde nord-finske skiløperen Eero Mäntyranta innsatsen til motstanderne ubrukelig ved å vinne to olympiske gullmedaljer på spillene i Innsbruck, Østerrike. Etter noen år ble det vist at Mäntyranta var en bærer av en sjelden mutasjon i EPOR-genet som gjorde det aktivt selv i nærvær av lave EPO-nivåer, og dermed øke produksjonen av røde blodlegemer med en tilsvarende økning i oksygentransportkapasiteten til 25-50%.
Det terapeutiske potensialet til EPO og alle faktorene som stimulerer EPO-produksjon er relatert til behandling av alvorlig anemi; muligheten for å bruke genterapi teknikker i stedet for å administrere det rekombinante peptidet, og dermed fremkalle spontan syntese av EPO i kroppen, ville ha positive effekter både fra klinisk og økonomisk synspunkt. Den første kliniske studien brukte EPO-genterapi hos pasienter med kronisk nyresviktsanemi, med en ex vivo tilnærming som ga imidlertid begrensede resultater.
Et annet hinder for å overvinne er representert av de mange bivirkningene knyttet til bruken av EPO, de samme som utgjør de største risikoene for administrasjon av EPO hos idrettsutøvere. Økningen i røde blodlegemer reduserer væsken i blodet, øker dets faste eller korpuskulære del (hematokrit). Denne økningen i viskositeten forårsaker en økning i blodtrykk (hypertensjon) og letter dannelsen av trombier som, når de er dannet, kan utelukke blodkar (trombose). Denne risikoen øker betydelig i tilfelle dehydrering, som det vanligvis er tilfellet i utholdenhetsturneringer. De alvorligste bivirkningene av dette stoffet inkluderer hjertearytmier, plutselig død og hjerneskade (slag).
PPARD (peroksisom proliferator-aktivert reseptor delta ): dyremodellstudier har vist at det eksisterer en annen familie av gener som kan øke atletisk ytelse, PPARD (peroxisom proliferator-aktivert reseptor delta) og alfa-co-aktivatorer og beta (PPARGC1A og PPARGC1B). Spesielt uttrykket for PPARD kan fremme passasjen av muskelfibre fra type IIb til rask sammentrekning (også kalt hvit, "rask tull") til de av type IIa (mellom) og type I-linse (også kalt rødt, "treg tull"), som er hva som skjer fysiologisk etter konstant fysisk trening. IIb-fibre rekrutteres vanligvis under korte øvelser som krever en stor nevromuskulær innsats. De blir bare aktivert når rekruttering av langsomtrekksfibre er maksimal. Slow-twitch muskelfibre (rød, type I eller ST, fra den engelske "slow trigg"), er i stedet rekruttert i lav intensitet, men langvarig muskelhandlinger. Tynnere enn hvite, røde fibre beholder mer glykogen og konsentrerer enzymer assosiert med aerob metabolisme. Mitokondrier er flere og større, akkurat som antall kapillærer som injiserer enkeltfiberen. Den reduserte størrelsen til sistnevnte letter diffusjonen av oksygen fra blodet til mitokondrier, på grunn av den mindre avstanden mellom dem. Det er nettopp det store innholdet av myoglobin og mitokondrier som gir disse fibrene deres røde farge, som deres navn kommer fra.
Studier på en transgen musemodell ("marathon mouse") som overtrykker PPARD har vist en enorm økning i motstand mot fysisk innsats, uten at det øker muskelmassen og evnen til å håndtere aerob trening.
En syntetisk forbindelse (GW501516) ble også identifisert som var i stand til å binde til PPARD-reseptoren og aktivere den; som sådan kan det derfor representere et mulig dopningsmiddel også hos mennesker.
Angiogeneselaterte gener : Potensielle mål for genetisk doping er også gener som tilhører familier av vaskulær endotelvekstfaktor (VEGF), vevsvekstfaktor (TGF) og hepatocytvækstfaktor (HGF); uttrykket av disse genene er faktisk korrelert til økningen i angiogenese (dannelse av nye blodkar).
Dannelsen av nye fartøy betyr at det er større blodtilførsel, og dermed oksygen, til hjertet, muskler, lever og hjerne, med en økning i kapasiteten til motstand mot fysisk innsats.
Stimulering av angiogenese er også nyttig i situasjoner med langvarig iskemi, slik som hos pasienter med myokardisk iskemi; kliniske studier utført på disse pasientene ved bruk av in vivo intra-muskel- eller intrakoronar injeksjoner av VEGF og FGF har hatt svært positive resultater. Det er imidlertid flere bivirkninger og risiko forbundet med angiogenesestimulerende genterapi, for eksempel økt risiko for å indusere utviklingen av neoplastiske sykdommer og forverret retinopati og aterosklerose.
