generalitet
Behandlingen av kronisk myeloid leukemi (CML) inneholder flere terapeutiske muligheter, som er i stand til å holde sykdommen under kontroll i lengre perioder. Utføre rutinemessige analyser av blod og beinmerg, og hyppig vurdering av en hematolog eller onkolog spesialist, tillater overvåking av progresjonen i neoplasma.
Fra resultatene av medisinske undersøkelser (blodtal, cytogenetiske og molekylære tester) er det mulig å forstå:
- Graden av behandlingseffektivitet over tid og utviklingen av behandlingsresponsen;
- Hvis sykdommen ikke lenger reagerer på rusmidler (motstand mot terapi).
Overvåkning og respons på terapi
Korrekt overvåking av patologiens forløb er avgjørende for å verifisere terapiens effektivitet og dermed kunne gripe inn i tilfelle i tilfelle feilen i kuret.
Cytogenetisk analyse og molekylærbiologi undersøkelser brukes ikke bare for diagnostiske formål, men også for å evaluere graden av respons på den terapeutiske protokollen og for å markere den mulige utholdenhet av sykdommen etter behandling ( undersøkelse av minimal residual sykdom ):
- Fullstendig hematologisk respons : Når terapi begynner å produsere en effekt, reduseres antall leukemiske celler. Hematologiske tester er ikke lenger i stand til å oppdage avvikende kloner, men dette er mulig ved cytogenetisk analyse.
- Fullstendig cytogenetisk respons : oppnås når nærværet av Philadelphia-kromosomet (Ph) ikke lenger oppdages ved konvensjonell cytogenetisk analyse (standard tilnærming til å overvåke responsen på behandling) eller med in situ fluorescerende hybridisering (FISH), en teknikk som evaluerer prosentandelen av Ph + benmargsceller. Den cytogenetiske analysen, utført på aspirert beinmargeprøve, er også den eneste metoden for å bestemme tilstedeværelsen av eventuelle kromosomale endringer, i tillegg til Philadelphia-kromosomet, med en prognostisk rolle.
- Fullstendig molekylær respons : oppnås når molekylær analyse ikke klarer å oppdage ekspresjonen av BCR / ABL-hybridgenet. Terapi har vist seg å være effektiv, og de molekylære signaler som fremmer produksjonen av bcr-abl-proteiner, er så lave at de ikke kan detekteres selv med svært følsomme molekylære tester. Økt transskripsjonsnivå, som overvåkes, kan indikere tap av respons på behandling.
Oppnåelsen av disse resultatene er et svært viktig resultat: Mange studier viser at pasienter med fullstendig cytogenetisk og molekylær respons har en meget høy sannsynlighet for å overleve i lang tid uten å gå videre til den akselererte og / eller blastfasen.
Mange faktorer kan påvirke effekten av terapien, og derfor er det tilrådelig å fortsette med tester etter 3, 6, 12 og 18 måneder i begynnelsen.
Den informasjonen som er oppnådd så langt fra de kliniske studiene, som definerer optimal respons og svikt ved ulike behandlingstider, har ført til formulering av et overvåkingsskjema, som må følges for korrekt behandling av pasienten (indikasjoner foreslått av European Leukemia-Net ):
| Tid som er gått siden starten av behandlingen | Grunnleggende trinn i optimal respons på terapi | Undersøkelser som skal gjennomføres |
| 3 måneder | Fullstendig hematologisk respons : Antall hvite blodlegemer og blodplater normaliserer, blaster oppdages ikke, og milten er av normal størrelse. | CBC |
| Mindre cytogenetisk respons :% av Philadelphia + kromosombærende celler faller til 65%. | Konvensjonell cytogenetisk analyse og FISH | |
| 6 måneder | Økt cytogenetisk respons :% av Philadelphia + kromosomceller er mindre enn 35%. | Konvensjonell cytogenetisk analyse og FISH |
| 12 måneder | Fullstendig cytogenetisk respons : ingen Philadelphia + -celler blir oppdaget i blod eller benmarg. | Konvensjonell cytogenetisk analyse og FISH |
| 18 måneder | Fullstendig molekylær respons : PCR-undersøkelser er svært lave nivåer av BCR / ABL-gener. | Kvantitativ molekylær analyse på perifert blod (PCR) |
Hematologen (eller onkologen) vil kunne etablere noen mål og verifisere effekten av terapien i det spesifikke kliniske tilfellet, da pasienter reagerer forskjellig på terapien, og ikke alle kan nå de optimale terapeutiske milepæler innen forventet tidsperiode .
Terapeutiske alternativer
Hovedmålet med behandling av CML er å oppnå fullstendig molekylær remisjon : sykdommen styres av behandling (selv om den ikke forsvinner helt) og antall patologiske kloner som produseres er tilstrekkelig begrenset, for ikke å forårsake noen symptomer. Selv om det ikke er mulig for de fleste å eliminere leukemiceller helt, kan behandling bidra til å oppnå langvarig remisjon av sykdommen.
Terapeutiske mål kan omfatte:
- Begrens manifestasjonen av symptomer på kronisk myeloid leukemi;
- Gjenopprett normale blodcelletallparametere;
- Reduser antallet positive leukemiceller for Philadelphia-kromosomet (Ph +) og molekylære signaler (BCR / ABL-transkripsjoner);
- Målet for forsinkelsen av Philadelphia + kromosomene (komplett cytogenetisk respons).
Konvensjonelle antiblastiske stoffer
Noen antiblastiske stoffer, som busulfan (alkyleringsmiddel) og hydroksyurea (spesifikk inhibitor av DNA-syntese), har blitt brukt, spesielt tidligere, for å oppnå cytoreduksjon og kontroll av sykdommen i kronisk fase. Konvensjonell behandling har ført til en forbedring i livskvaliteten, men har ikke vært i stand til å forandre sykdommens naturlige historie betydelig, eller for å forhindre at den utvikles til den akselererte / blastfasen.
Rekombinant interferon-alfa
Siden begynnelsen av 1980-tallet har introduksjonen i den kliniske praksis av interferoner gjort det mulig for oss å observere, i tillegg til reduksjonen og normaliseringen av granulocyttkvoten, oppnådd negativisering av cytogenetiske og molekylære tester, hvilket induserer en lengre varighet av kronisk fase med en følgelig reduksjon av evolusjon i akselerert og / eller blastfase. Interferon-alfa har redusert rollen som konvensjonell CML-terapi: Dette legemidlet er i stand til å indusere en komplett cytogenetisk respons hos 20-30% av pasientene, som spesielt forstyrrer oversettelsen av proliferative signaler i Ph + -celler og hemmer multiplikasjon av tumorprogenitorceller. Interferon-alfa virker også med en indirekte mekanisme for overlevelse av leukemic-celler, reduserer celleadhesjonen og forsterker aktiviteten til cellene i immunsystemet.
En begrensning for bruken av dette legemidlet er gitt ved dets ubetydelige toksisitet. Interferon bivirkninger inkluderer tretthet, feber og vekttap. For å forbedre de oppnådde resultatene har interferon vært assosiert med andre cytotoksiske midler. Bare forbindelsen med interferon med cytosin arabinosid ( ARA-C ) har vist seg å gi bedre resultater enn interferon alene, men uten en åpenbar overlevelses fordel.
Allogen benmargstransplantasjon
Transplantasjonen av stamceller fra en sunn donor som er kompatibel med mottakeren (allogen transplantasjon) har i mange år representert hyppigst terapeutisk indikasjon, og i dag er den eneste behandlingen i stand til å utrydde neoplasmen definitivt.
Denne prosedyren, hvis utført i kronisk fase, kan tillate en femårig sykdomsfri overlevelse i ca 50% av tilfellene.
Allogen benmargstransplantasjon innebærer en første fase av ødeleggelse av alle (eller nesten alle) Ph + -celler gjennom en kondisjonsterapi (kjemoterapi i kombinasjon med total bestråling av kroppen) etterfulgt av rekonstituering av hematopoietisk margen av de infusjonerte donorstamceller . Videre bidrar lymfocyttene til donormargenet til å kontrollere og / eller eliminere noen Ph + -celler med en immunfremmende effekt kalt " graft versus leukemi reaksjon " ( graft versus leukemi ). Reaksjonen på terapi kan overvåkes ved å evaluere forsvinden eller ikke av de molekylære endringer som er typiske for kronisk myeloid leukemi. Den allogene marrowtransplantasjonen representerer terapeutisk behandling som kan "helbrede" CML, men dessverre innebærer det en del feil som skyldes dødelig og / eller tilbakevendende toksisitet. Denne prosedyren er faktisk svært krevende og kan påvirkes av pasientens alder og graden av transplantasjonen (måneder eller år etter diagnose av kronisk fase): På grunn av den potensielle faren er det bare mulig å pasienter under 55 år år uten videre sammenhengende patologier. Allogen transplantasjon er derfor en reell terapeutisk mulighet bare for en minoritet av CML-pasienter (vurderer også vanskelighetene med å finne en kompatibel stamcelledonor).
Mer nylig har autotransplantasjon blitt foreslått hos personer med kronisk myeloid leukemi som ikke er godkjent for allograft (alder, mangel på donor, avfall etc.). Pasientens benmarg, reinfused etter tilstrekkelig forsettlig cytocid terapi for Ph + -celler (med antiblastisk + interferon), ville rekonstituere med en rådende re-utvidelse av Ph-celler.
Imatinibmesylat (Glivec ®)
Historien om behandling av kronisk myeloid leukemi har blitt revolusjonert ved innføringen av den første tyrosinkinaseinhibitoren (Imatinib mesylat), som har bidratt sterkt til å forbedre pasientens livskvalitet.
Imatinib er en spesifikk hemmer av BCR / ABL, designet etter å ha forstått molekylærbiologi av sykdommen og brukt til behandling av kronisk Ph + leukemi.
Legemidlet er i stand til å indusere fullstendig molekylær cytogenisk remisjon hos 80-90% av pasientene, og er også aktiv i myelide neoplasmer med eosinofili og PDGRF-involvering (blodplateavledet vekstfaktor, serum mitogen involvert i mange sykdomstilstander, hvilket fremmer kjemotaks og proliferativ kapasitet).
Imatinib blokkerer selektivt BCR / ABL tyrosinkinaseaktiviteten ved hjelp av en ATP-hemmende mekanisme: legemidlet binder høydenergimolekylet (ATP) tilgjengelig i det spesifikke domenet til BCR / ABL-kinasen, forhindrer fosforylering av andre substrater og blokkerer kaskade av reaksjoner som ville være ansvarlig for generasjonsprosessen av Ph + leukemiske kloner. Dosen som brukes av dette molekylet (imatinibmetisilat) varierer fra 400 mg / dag til 800 mg / dag i forhold til sykdomsfasen og responsen. For tiden er det stoffet til førstevalg for behandling av CML på grunn av sin bemerkelsesverdige effekt. Bivirkningene, reversible med suspensjonen og / eller reduksjon av dosen, kan være forskjellige (økte transaminaser, kvalme, utslett, væskeretensjon etc.).
Tilfeller av rusmiddelresistens er observert over tid (for eksempel pasienter med avansert sykdom) og biologiske kliniske kriterier er identifisert for å definere typen behandlingsrespons. Mekanismene som er ansvarlige for denne resistansen ser ut til å være multiple (mutasjoner i kinasedomenet, amplifikasjon / overuttrykk av BCR / ABL, klonal evolusjon ...). I disse tilfellene er fortsatt behandling med Imatinib ikke lenger hensiktsmessig.
For pasienter under disse forholdene er mulige alternativer:
- Allogen transplantasjon;
- Konvensjonell terapi (hydroksyurea, busulfan, etc.);
- interferon;
- Eksperimentell terapi (med 2. generasjon tyrosinkinasehemmere).
2. generasjon tyrosinkinaseinhibitorer
Manglende behandling med Imatinib er forbundet med utviklingen av kronisk myeloid leukemi i akselerert og / eller blastfase og resulterer i en spesielt negativ prognose. Farmakologisk forskning har i de senere år gjort det mulig å i klinisk praksis bruke andre generasjon tyrosinkinasehemmere, aktive hos pasienter som har utviklet resistens mot Imatinib: Dasatinib (Sprycel ®) og Nilotinib (Tasigna ®) brukes hos pasienter med CML i kronisk fase og / eller progressiv refraktær mot Glivec ® og er i stand til å re-indusere komplette og vedvarende hematologiske, cytogenetiske og molekylære responser. Imidlertid har mange studier vist at Ph + klonen - på grunn av sin genetiske ustabilitet - kan utvikle mutasjoner i BCR / ABL-kinasedomenet og være resistent mot forskjellige hemmende stoffer. Andre molekyler i eksperimentell fase ( 3. generasjons inhibitorer ) er målrettet mot bestemte mål for kronisk myeloid leukemi; Spesielt er de i stand til å sensibilisere Ph + leukemiske celler som har spesifikke mutasjoner (eksempel: Mk-0457 for resistent CML og med T315I-mutasjon, som direkte påvirker bindingsstedet med Imatinib).
