generalitet
premiss
Blodcellene stammer fra beinmarg, et væskeflyt som er tilstede i hele skjelettet ved fødselen, mens det hos voksne er hovedsakelig plassert i flatben, som brystbenet, bekkenet, skallen og ribbenene.
Prosessen med dannelse og modning av blodceller kalles hematopoiesis .
Hematopoiesis oppstår takket være beinmargens evne til å produsere umodne hematopoietiske celler, kalt multipotente eller totipotente blodstamceller. Disse cellene har potensial til å skille seg i alle cellelinjer som utgjør blod (røde blodlegemer eller røde terninger, hvite blodlegemer og blodplater).
Alle blodcelletyper kommer derfor ut fra en enkelt hematopoietisk stamcelle, som - avhengig av stimulansen eller mediatoren som stiller celledifferensiering - kan følge forskjellige "differensieringslinjer", opp til morfologisk og funksjonelt karakteriserer forskjellige forløpere (av hvite blodlegemer, røde kule og blodplater). Deretter utvikles disse fullstendig fungerende blodceller fra disse forløpene gjennom en "modning" -prosess.
Linjene "differensiering" og "modning" kan fortsette i to hovedretninger (figur):
- den lymfoidlinje hvorfra lymfopojosen som gir opphav til lymfocyttene (en type hvite blodlegemer, spesifikt (B, T og NK lymfocytter eller "NATURLIG KILLER") starter
- myeloidlinjen hvor myelopoiesis utvikler seg, en prosess som fører til produksjon av andre hvite blodlegemer - som er monocytter og granulocytter (nøytrofiler, basofiler, eosinofiler) - men også megakaryocytter (blodplater) og modne røde blodlegemer.
I nærvær av leukemi virker prosessen som beskrevet ovenfor ikke riktig: et "sprø" benmarg sprer seg på en ubegrenset og autonom måte i en enkelt retning, på basis av hvilken den vil bli referert til som lymfoid eller myeloid leukemi. I begge tilfeller subverter denne neoplastiske proliferasjonen (leukemier er "blod" svulster) - på en akutt og plutselig måte (akutt leukemi) eller sakte og gradvis (kronisk leukemi) - normal balanse og funksjonalitet av blodceller, med konsekvenser ofte dramatisk for pasientens helse.
Kronisk myeloid leukemi (CML) er et myeloproliferativt syndrom preget av proliferasjon og progressiv akkumulering av granulocyttceller på medullær nivå.
Sykdommen stammer fra unormal transformasjon av multipotente hematopoietiske stamceller, som opprettholder den initiale kapasiteten til å proliferere og differensiere, men bare mot leukocytlinjen. En klonal populasjon av umodne granulocytter akkumuleres derfor i benmarg og blod som følge av overdreven klonekspansjon, noe som også kan påvirke andre celleserier, som de som er ment for produksjon av megakaryocytter (blodplater), monocytter og noen ganger lymfocytter. I utgangspunktet beholder de leukemiske cellene en del av evnen til å modne og produsere "normale" blodceller, noe som delvis forklarer det mindre aggressive kurset av CML sammenlignet med akutte leukemier. Videre forsvinner normalt stamceller i kronisk myeloid leukemi ikke helt og kan komme igjen etter undertrykkelse av leukemisk klon ved farmakologisk terapi.
Kort sagt. Myeloproliferative syndromer.
Myeloproliferative syndromer er neoplastiske sykdommer i hematopoietisk system preget av den forandrede produksjonen av modne eller umodne celler av myeloidlinjene (granulo-monocytisk, blodplate, erytrocytisk). Disse neoplasmene kan deles inn i akutt, subakutt og kronisk : dette skillet refererer til sykdoms forløb og varighet.
Spesielt er alle kroniske myeloproliferative syndrom assosiert med beinmargsendringer og har en tendens til å utvikle seg i avanserte stadier til akutte (for eksempel er kronisk myeloid leukemi, hvis den ikke behandles, bestemt til å utvikle seg i gjennomsnitt i 5 år i akutt leukemi ).
årsaker
Årsaken til patologien ligger i en klonal anomali av myeloid stamcelle. Kronisk myeloid leukemi er en av de første sykdommene der det var mulig å identifisere en spesifikk kromosomal forandring som utløsende faktor: Philadelphia-kromosomet, fra navnet på byen der det ble oppdaget og beskrevet i 1960. Denne endringen er ikke arvelig, så det er ikke tilstede fra fødselen og er oppkjøpt gjennom livet.
Den første episoden som bidrar til å bestemme begynnelsen på den neoplastiske evolusjonen er ikke klar, men hendelsene som fremmer sykdomsprogresjonen, er oppdaget og definert:
- Et unormalt kromosom utvikler seg: Philadelphia-kromosomet.
Menneskelige celler inneholder vanligvis 23 par kromosomer, de strukturelle enhetene der DNA er organisert, som inneholder instruksjonene (gener) som styrer cellene i kroppen vår.
Hos pasienter med kronisk myeloid leukemi utveksler kromosomene av blodceller genomsegmenter gjensidig gjennom en prosess som kalles translokasjon; Spesielt et fragment som løsner fra kromosom 9 legger seg til den ødelagte del av kromosom 22, mens fragmentet som løsner fra kromosom 22 er plassert på den ødelagte del av kromosom 9. Således oppstår en balansert translokasjon som involverer endene av de lange armer av kromosomer 9 og 22, med dannelse av:
- et mindre kromosom 22 enn de som finnes hos friske individer (kalt Philadelphia kromosom )
- et kromosom 9 som er langstrakt.
- Det unormale kromosomet skaper et nytt gen.
Nøkkelbegreper: Ruptur på kromosom 9 forekommer på nivået av genet kalt "ABL" (Abelson). Ruptur på kromosom 22 innebærer i stedet "BCR" -genet ("breakpoint cluster region").
ABL, som gjennomgår en mutasjon på grunn av ruptur, binder til den gjenværende del av BCR-genet på kromosom 22; fra denne fusjonen oppstår et uregelmessig gen kalt "BCR / ABL".
Dybding: Den gjensidige translokasjon som skaper Philadelphia-kromosomet innebærer proto-onkogen c-ABL (Abelson, et gen som kan bli en onkogen etter å ha blitt endret), som er fjernet fra kromosom 9 og satt inn på kromosom 22, i korrespondanse av BCR- genet (Breakpoint Cluster Region): Denne hendelsen korresponderer med etableringen av det uregelmessige fusjonsgenet BCR / ABL (i sitt nye ABL-sted er fusjonert med BCR-genet), som transkriberes, produserer et tyrosinkinaseprotein, i stand til kraftig stimulere celleproliferasjon og redusere apoptose.
- Det nye genet fremmer klonal proliferasjon av neoplastiske celler.
Nøkkelbegreper: BCR-ABL-fusjonsgenet fremkaller produksjon av et unormalt protein, som intervenerer i transformasjonen av stamcellen fra normal til leukemisk.
Dybding: Problemet er at produktet av translokasjonen danner BCR-ABL- genet, som virker som en onkogen, derfor er det i stand til å bestemme den dominerende modaliteten til tumortransformasjonen, som koder for et protein (p210) med sterk tyrosinkinaseaktivitet, som forårsaker blaster (utifferentierte celler, som for det meste inneholder det uregelmessige Philadelphia-kromosomet) "utødelig".
Kinasaktiviteten provoserer en proliferativ fordel som tilsvarer en klonal lidelse: Hovedresultatet er en hyperplasi av myeloidforløpene i beinmargen, mens vi opplever opphøyelsen i det perifere blod av modne elementer i nøytrofile granulocyt-serien og deres forløperne, en økning i antall eosinofiler, monocytter og basofiler.
epidemiologi
Kronisk myeloid leukemi er den hyppigste av myeloproliferative syndromer: Den utgjør om lag 15-20% av alle voksne leukemier, med en forekomst av 1-2 tilfeller per 100.000 individer hvert år.
Sykdommen kan oppstå i alle aldre, men er sjelden hos mennesker under 10 år og bare 10% av tilfellene involverer personer mellom 5 og 20 år. Gjennomsnittsalderen ved diagnose er 45-55 år. Kronisk myeloid leukemi kan forekomme i begge kjønn, selv om den er litt hyppigere hos menn enn hos kvinner.
symptomer
Ved starten kan kronisk myeloid leukemi være helt asymptomatisk. De fleste pasienter opplever en gradvis nedgang i generelle forhold.
Symptomene, når de er til stede, er generiske og av beskjeden enhet og kan avhenge av utvidelse av granulocytter og blodplater - nesten utelukkende relatert til volumforhøyelsen i milten (merk at alle kroniske myeloproliferative sykdommer er preget av splenomegali) - eller være forårsaket av anemisering. I de fleste tilfeller er diagnosen tilfeldig: I motsetning til en enkel rutinemessig blodtelling som presenterer leukocytose eller unormale verdier av hemoglobin eller blodplater, kan forekomsten av kronisk myeloid leukemi mistenkes. I 85% av tilfellene er sykdommen diagnostisert i kronisk fase.
De kliniske tegnene som kan bli funnet er:
- Tilstedeværelse av Philadelphia kromosom;
- Redusert leukocyt alkalisk fosfatase;
- Vekttap;
- feber,
- Økt sensitivitet mot infeksjoner på grunn av redusert leukocytaktivitet;
- Nattvette;
- Artralgi (smerte påvirker en ledd og vevet som omgir det);
- Hyperuricemia (patologisk opphopning av urinsyre i blodet);
- Abdominal smerte i riktig hypokondrium for miltinfarkt;
- Ben smerter, hvis det er en intens medullary proliferation (spesielt i de siste faser av patologien).
Negative prognostiske kriterier
- Avansert alder;
- Forhøyet leukocytose, som det indikerer en stor tumormasse;
- splenomegali;
- Blokkering av symptomer på modning av beinmargcelle og økt proliferasjon (akselerert fase);
- Økt perifere blaster, økt anemisering, trombocytopeni, feber, bensmerte, økte basofiler og eosinofiler.
Viktigste kliniske trekk ved CHRONIC MYELOID LEUKEMIA | ||
blødning | + + | PROGNOSTISKE FAKTORER |
trombose | - |
|
feber | + | |
Bonesmerter | + | |
hypertensjon | - | |
splenomegali | 95% | |
Stages av sykdommen
Tiden mellom sykdommens biologiske utbrudd og dets kliniske manifestasjon kan variere fra måneder til noen år. Faktisk er det mulig å skille i det naturlige kliniske løpet av kronisk myeloid leukemi fire faser, som refererer til aggressiviteten til sykdommen: startfase, kronisk fase, akselerert fase og blastkrise. Legen bestemmer scenen ved å måle prosentandelen syke celler på friske, i blodet eller i beinmargen. En høyere prosentandel av patologiske celler karakteriserer de mest avanserte stadier av neoplasma.
Stadier av kronisk myeloid leukemi er:
- Første fase: asymptomatisk. Leukocytose er beskjeden og tilstedeværelsen av Philadelphia-kromosomet overstiger ikke 20%.
- Kronisk fase (tar ca 3-5 år): Generelt er det den fasen som gir best respons på behandlingen. Livskvaliteten er generelt god, og vi er vitne til klonal ekspansjon av leukemisk befolkning, som fortsatt er i stand til å skille seg normalt.
- Accelerert fase : den representerer et mellomstadium hvor vi ser fremdriften av sykdommen: leukemic cellen mister evnen til å modne og det er en reduksjon til forsvunnelse av normale stamceller, samt bistå i diffusjon av spesifikke kromosomale og molekylære anomalier ekstra.
- Krisblast . Sykdommen utvikler seg tydeligvis i akutt myeloproliferativ syndrom, med akkumulering av transformerte blaster, blokkert i et tidlig stadium av differensiering og ved ytterligere kromosomale endringer som et annet Philadelphia-kromosom, tromomi av kromosom 8, isokromosom 17 og andre endringer i belastning av kromosomer 1, 3, 19, 20 og 21.
