Generelt?
I 1999 ble det oppdaget at en vaksine kunne føre til reduksjon av β-amyloidakkumulering i transgene mus som utviklet et overskudd av forløperen til dette proteinet APP, som ble diskutert i de forrige kapitlene.
Til nå er det fortsatt målet å forfølge å identifisere en variant av antistoffer som er i stand til å eliminere akkumulasjonene av amyloid som karakteriserer Alzheimers sykdom, men med få bivirkninger.
Når det gjelder det terapeutiske aspektet, skilles det mellom aktiv og passiv immunterapi.
- Aktiv immunterapi innebærer å stimulere immunsystemet til å oppnå en antistoffrespons rettet mot Ap-proteinet. Med andre ord er det en vaksine for Alzheimers sykdom.
- Passiv immunterapi, som nevnt ovenfor, består av innføring av allerede dannede anti-amyloide antistoffer, som har til hensikt å forhindre dannelse av Ap-plakk eller øke eliminering.
Aktiv immunterapi i dyremodeller
Behandling av transgene dyremodeller som overuttrykker en mutert form av humant APP-protein ved bruk av en A-vaksine ble vist å føre til blokkering av amyloidakkumulering i hjernen til disse dyrene. Etter disse dataene begynte det vitenskapelige samfunn å behandle mus som overuttrykkede APP i en høyere alder, da de første amyloidavsetningene begynte å være til stede.
Effekten av vaksinen ble avslørt ikke bare i dyremodeller av transgene mus, brukt av forskjellige forskergrupper, men også hos andre dyrearter. Faktisk utvikler mange pattedyr et minnetap etter hvert som de blir eldre. Videre har dette minnetapet blitt observert for ikke å være forbundet med amyloidproteinavsetninger. Dermed utgjør utviklingen av en strategi for en ny vaksine i Alzheimers sykdom et stort og kontinuerlig utviklingsområde innen forskning. Imidlertid fortsetter tilnærmingen i de fleste tilfeller å målrette B-celleaktivering (gjennom aktiv immunisering) og deretter produksjon av spesifikke antistoffer (ved bruk av passiv immunisering).
Gitt det positive svaret fra dyreforsøk, har testingen av vaksiner hos pasienter som lider av Alzheimers sykdom også begynt. Vaksinen, kjent som AN1792, ble brukt i en prøve på 60 pasienter, behandlet med en eller flere doser av vaksinen. Den første observasjonen var funnet av et variabelt antistoffrespons, hvor noen av disse pasientene ikke utviklet merkbare resultater mot antigenet. Av denne grunn, i midten av klinisk studie, ble tilsetningen av et adjuvans, QS-21, oppstått for å øke responsen på vaksinen. Det er viktig å huske at i I-fasen av klinisk utvikling ble det ikke funnet noen bivirkninger. Dessverre, under fase II-studien, ble utviklingen av aseptisk meningoencefalopati (en inflammatorisk reaksjon av sentralnervesystemet mot vaksinen) hos en gruppe pasienter stoppet.
Til tross for avbrytelsen av forsøket på tilfeller av encefalitt i fase II i den kliniske studien fortsatte forskerne å overvåke pasientene, og måle antistoffresponsen. De utførte deretter tester for å vurdere kognitive funksjoner og viste at i året etter utviklingen av antistoffresponsen på vaksinen, viste pasientene lavere kognitiv tilbakegang enn hos pasienter der ingen påviselig mengde antistoffer var tilstede. Videre viste noen av disse pasientene, etter den første behandlingen som ble suspendert, en viss stabilitet i de følgende årene, dette for å indikere at den immunoterapeutiske tilnærmingen kan bli funnet imidlertid gunstig, til tross for at bivirkningene er fremhevet.
Passiv immunterapi
Viktigheten av passiv immunterapi er gitt ved at passiv administrering av preformede antistoffer kan hindre responsen av T-lymfocyttene til aktiv vaksinasjon (ansvarlig for bivirkningene av vaksinen), samtidig som de opprettholder de viktige biologiske aktivitetene knyttet til effekten på innskuddene av amyloid.
På grunn av den lave vaksineresponsen som ble observert i de ulike kliniske studier som ble utført, og på grunn av utbruddet av flere T-celleavhengige bivirkninger, har mange forskere begynt å evaluere passive immunterapibehandlinger med monoklonale anti-amyloide antistoffer.
De første undersøkelsene som ble utført på dyremodeller for Alzheimers sykdom, av legemiddelfirmaet Elan, viste at etter intrakranial administrering av anti-amyloide antistoffer, kunne endringer observeres ved amyloid-akkumuleringer og ved aktivering av microglia (celler som sammen med nevroner utgjør nervesystemet), raskt nok. Det har for eksempel blitt observert at i en uke, da antistoff ble administrert, var det hjernegrupper som ble "renset" av amyloid-akkumulasjoner og frie antistoffer.
Derefter ble effekten av passiv immunterapi hos dyr med amyloidavsetninger verifisert, hvor systemisk administrasjon av antistoffer ble utført. Disse dyrene ble administrert systemisk i en alder av 18-22 måneder, noe som tilsvarer en alder av 65-75 år hos mennesker. En reduksjon av kompakte plaques ble observert med 90% sammenlignet med kontrolldyr, til hvilke kontrollantistoffer ble administrert.
En første rapport om dette eksperimentet har imidlertid vist at passiv immunterapi kan forårsake mikrominne hos dyr med amyloidavsetninger i senere liv. Men selv de dyrene som viste denne negative effekten, viste imidlertid senere fordeler med hensyn til minneutvinning.
For å hindre den negative effekten av mikro-minne, har antistoffene blitt modifisert med passende teknikker for enzymatisk deglykosylering. For tiden er en humanisert versjon av disse antistoffene i fase II av klinisk utvikling (ponezumab).
Åpenbart har problemene knyttet til aktiv immunisering bedt flere farmasøytiske selskaper å orientere sine kliniske studier ved å bruke monoklonale antistoffer mot β-amyloidproteinet. Blant disse antistoffene er hittil den mest avanserte bapineuzimab.
