Når den infiserte tsetse-flyet biter mennesker, injiserer det transcutant de metacykliske tripomastigotene som er tilstede i spyttkjertlene. En gang i verten kommer parasittene inn i lymfesystemet og blodet der de blir til sirkulerende tripomastigoter, og begynner en uopphørlig reproduksjonsaktivitet ved binær kutting (hemolymfatisk stadium).
Parasitemi er periodisk: øyeblikk hvor det er forhøyet alternativt med andre der det er brat redusert på grunn av produksjon av spesifikke antistoffer av den infiserte organismen. En gruppe av parasitter, men ved å modifisere overflateglykoproteinene, er i stand til å unngå antistoffresponsen. Derfor gjentas multiplikasjon og lysis syklusen.
Senere i løpet av infeksjonen, invaderer trypanosomer lymfeknuter, milt, lever og mange andre organer. Døden kan oppstå noen dager etter involvering av sentralnervesystemet ( meningo-encephalitic stadium ).
Syklusen opprettholdes når en tsetsefly inntar blodet av en smittet mann eller et dyr. I vektoren multipliserer protozoan i tarmene, før de migrerer inn i insektets spyttkjertler. Tse-tse fly kan overføre infeksjonen til et annet pattedyr eller til mennesker med et nytt sting, hvis minst 20-30 dager har gått siden det ble smittet.
